一种非奈利酮杂质的制备方法与流程

本发明属于药物合成，具体地涉及一种非奈利酮杂质的制备方法。

背景技术：

1、非奈利酮（finerenone）是由全球首个也是唯一一个用于2型糖尿病相关的慢性肾病治疗的新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，其化学名为(4 s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，结构式如下：

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3、非奈利酮片在2022年经nmpa批准在中国上市，正式进入中国市场，为广大的糖尿病肾病患者带来了福音。非奈利酮结构中包含1,4-二氢吡啶结构，基于本领域技术常识，1，4-二氢吡啶结构对光照和氧化敏感，在储存和运输过程中非常容易降解产生芳构化杂质。但是申请人在研究过程中惊奇的发现了非奈利酮另一个新的氧化降解杂质—非奈利酮酚羟基杂质（结构如下式1所示），该杂质势必会对储运过程中的药品质量带来极大的风险，进而增加用药安全性风险。众所周知，杂质是影响药品安全性的主要因素，而降解杂质更是影响药品储运过程中稳定性及效期长短的重要影响因素。因此，为提高药品质量可控性，并有效保障药品的安全性，针对该杂质的研究是在非奈利酮质量研究过程中必不可少的：

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5、现有技术wo2017032678a1中公开了非奈利酮的氧化结果，利用ddq或二氧化锰或四氯苯醌或高锰酸钾或醋酸锰或硝酸等多种氧化剂进行氧化，产物均为高比例的芳构化产物。现有技术无法对采用氧化手段直接合成非奈利酮酚羟基杂质的方法产生任何技术启示：

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7、另外，现有技术中亦未检索到任何关于直接合成非奈利酮酚羟基杂质的文献报道。因此，发明一种工艺简便高效的定向合成非奈利酮酚羟基杂质的制备方法，以满足药品质量研究需求，在提高药品质量可控性和保障药品的安全性方面是具有重要的现实意义的。

技术实现思路

1、本发明提供了一种非奈利酮酚羟基杂质的制备方法，通过筛选不同的路线和工艺条件，得到了一种定向合成非奈利酮酚羟基杂质的制备方法。本发明提供的制备方法具有工艺简便高效、无需柱层析纯化或液相制备等繁琐的纯化工序、收率高、纯度好等优点，为药品质量可控和安全性提供了更有效的保障。

2、本发明提供了一种非奈利酮酚羟基杂质的制备方法，包含以下步骤：

3、（1）将非奈利酮加入到氯仿中，升温搅拌溶清，加入冰醋酸、30%双氧水，保温反应；

4、（2）将反应液降温至室温，过滤，氯仿淋洗滤饼，滤饼干燥即得非奈利酮酚羟基杂质；反应式如下：

5、其中步骤（1）所述的反应温度为20~70℃，进一步的优选50~70℃；

6、其中步骤（1）所述的反应时间为1~18小时，进一步的优选为10~18小时；

7、其中步骤（1）所述的30%双氧水用量为0.45~0.90（30%双氧水/非奈利酮，质量比）。

8、本发明提供的非奈利酮酚羟基杂质的制备方法，具有以下优点：

9、申请人通过筛选各种不同的路线及工艺条件，提供了一种可定向合成非奈利酮酚羟基杂质的方法，具有工艺高效简便、无需柱层析纯化或液相制备等繁琐的纯化工序、收率高、纯度好等优点，为药品质量可控和安全性提供了更有效的保障。

技术特征：

1.一种非奈利酮酚羟基杂质的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）的反应温度为20~70℃，进一步的优选为50~70℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）的反应时间为1~18小时，进一步的优选为10~18℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）的30%双氧水用量为0.45~0.90（30%双氧水/非奈利酮，质量比）。

技术总结
本发明涉及药物合成技术领域，具体地涉及一种非奈利酮酚羟基杂质的制备方法。本发明提供了一种新的非奈利酮酚羟基杂质的制备方法，通过筛选不同的路线和工艺条件，得到了一种定向合成非奈利酮酚羟基杂质的制备方法。本发明提供的制备方法具有工艺简便高效、无需柱层析纯化或液相制备等繁琐的纯化工序、收率高、纯度好等优点，为药品质量可控和安全性提供了更有效的保障。

技术研发人员：曹相林,张绪辉,邵旭,商丹丹,王鹏浩
受保护的技术使用者：北京海晶生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2025/4/6