一种通过氧杂环丁烷开环以构建4-取代异香豆素及其类似物的合成方法与流程

本发明涉及药物制备，具体为一种通过氧杂环丁烷开环以构建4-取代异香豆素及其类似物的合成方法。

背景技术：

1、异香豆素是一类具有苯并色烯酮骨架结构的内酯化合物，异香豆素及其衍生物广泛分布于自然界中，种类繁多，是多种植物中的天然成分。异香豆素及其衍生物具有多种生物活性，不仅具有抗菌、消炎、抗癌、抑制蛋白酶活性和抗氧化性等生理和生物活性，还是合成杂环化合物过程中的关键中间体。特别是其明显的抗癌活性引起了广泛关注。

2、现有技术能够方便快速的合成3位取代的异香豆素及其衍生物，但对合成4位羟甲基取代的异香豆素以及合成5元芳香杂环和二氢吡喃酮组成的异香豆素的报导较少。现有的合成方法中非金属催化条件下从炔基取代的苯环出发无法合成3位无取代而4位有取代的异香豆素。而与3位取代的异香豆素合成不同，从炔基出发利用金属催化剂通过6-endo的方式环合了异香豆素的二氢吡喃酮环之后无法用羟甲基替换掉中间态的金属以形成4位羟甲基取代的异香豆素终产物，而炔基取代的5元芳香杂环无法作为底物环合形成四氢吡喃酮，关于5元芳香杂环和二氢吡喃酮组成的异香豆素目前无报导，需要用新方法合成。而除了4位羟甲基取代，4位酰氨甲基取代等异香豆素的衍生物也无法通过目前的合成手段合成制备。

3、氧杂环丁烷是一类含有氧原子的四元杂环化合物，具有独特的化学性质和广泛的应用潜力，在有机合成、药物化学和材料科学等领域有着广泛的应用。通过氧杂环丁烷开环构建4-取代异香豆素及其类似物，有利于探讨全新的构效关系，具有广阔应用前景。现有的合成方法或工艺中，该化合物及类似物的合成及方法路线无人报道。

技术实现思路

1、（一）解决的技术问题

2、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种通过氧杂环丁烷开环以构建4-取代异香豆素及其类似物的合成方法，该化合物及类似物的合成及方法路线无人报道，提供了新的合成方法，有利于探讨全新的构效关系，具有广阔应用前景。

3、（二）技术方案

4、为了实现上述目的，本发明公开了一种通过氧杂环丁烷开环以构建4-取代异香豆素及其类似物的合成方法，所述4-取代异香豆素及其类似物具有如下结构通式：

5、式1。

6、优选地，所述式1中r1独立地选自甲氧基ome或酰胺基nhcor3中的一种。

7、优选地，所述式1中r2独立地选自氢或羟基中的一种，当r2为羟基时吡喃酮环上的双键被还原，当r2为氢时吡喃酮环上的双键不被还原。

8、优选地，所述式1中r3独立地选自c1-c6烷烃或c1-c6卤代烷烃中的一种。

9、优选地，所述式1中的芳环包括苯环、五元杂芳环中的一种。

10、优选地，所述式1中五元杂芳环使用式2表示：

11、式2。

12、优选地，所述式2可以选自如下基团：

13、，，，

14、，，，

15、所述式2中r4独立地选自卤素、c1-c3烷烃或氢中的一种；

16、所述式2中x，y，z独立地选自碳、氧、氮或硫中的一种；

17、所述式2中r5独立地选自任意给电子基团、中性基团、c1-c6烷烃、甲氧基、胺基、取代胺基、硫基、硅烷基、卤素、氢或氘中的一种；这些取代基可以形成单取代、双取代或三取代；

18、所述式2中r6独立地选自c1-c3烷烃或氢中的一种。

19、进一步地，所述式1可以选自但不限于如下化合物：

20、。

21、进一步地，所述式2可以选自但不限于如下基团：

22、、、、、、、、、、、。

23、优选地，所述4-取代异香豆素及其类似物的合成路线如下：

24、。

25、进一步地，所述4-取代异香豆素及其类似物的优选地合成路线如下：

26、。

27、本发明中披露的方法制备得到21个4-取代异香豆素衍生物，对应的结构式如下所示：

28、

29、（三）有益的技术效果

30、（1）本发明中使用二异丙基胺基锂或正丁基锂通过拔氢反应或溴锂交换反应将芳基羧酸或者领位溴代的芳香羧酸转化成为亲核性中间体，然后对3-氧杂环丁酮进行sn2反应，所生成的芳基化3-氧杂环丁醇在适当的质子酸环境中经过内酯化开环形成双羟基二氢吡喃酮中间体，并由质子酸介导的脱水反应得到2-羟甲基异香豆素衍生物。在含有腈基的溶剂中，此产物在高浓度质子酸存在下还可以进一步通过ritter反应将末端羟基转化为酰胺，由此生成4-酰胺甲基异香豆素化合物。此转化过程不仅可以从苯基底物开始，也能从5元芳杂环底物开始，由此可合成从未报导过的5元芳香杂环和二氢吡喃酮组成的异香豆素系列化合物。

31、（2）本发明中使用新方法合成了一系列异香豆素衍生物，特别是3位无取代而4位有取代的异香豆素，新方法分别得到了4位羟甲基取代和4位酰氨甲基取代的异香豆素衍生物，新方法制备了5元芳香杂环和二氢吡喃酮组成的异香豆素系列化合物。新方法所合成的系列化合物填补了药物化学研究中4位取代异香豆素这一系列的许多空白，合成的异香豆素系列化合物具有多个官能团化位点，能在药物化学研究中作为共用中间体迅速提供系列衍生物，极有利于探讨全新的构效关系。

32、（3）本发明没有用到贵金属催化剂，使用的反应原料及试剂均方便易得，价格低廉。且反应过程中的反应条件温和、工艺简明，不需要高温高压等苛刻条件，生成的产物不含金属离子，分离纯化方便，适宜工厂放大生产。

技术特征：

1.一种通过氧杂环丁烷开环以构建4-取代异香豆素及其类似物的合成方法，其特征在于：所述4-取代异香豆素及其类似物具有如下结构通式：

2.根据权利要求1所述的一种通过氧杂环丁烷开环以构建4-取代异香豆素及其类似物的合成方法，其特征在于：所述式1中的芳环包括苯环、五元杂芳环中的一种。

3.根据权利要求2所述的一种通过氧杂环丁烷开环以构建4-取代异香豆素及其类似物的合成方法，其特征在于：所述式1中五元杂芳环使用式2表示：

4.根据权利要求1所述的一种通过氧杂环丁烷开环以构建4-取代异香豆素及其类似物的合成方法，其特征在于：所述合成方法如下：

技术总结
本发明涉及药物制备技术领域，且公开了一种通过氧杂环丁烷开环以构建4‑取代异香豆素及其类似物的合成方法，合成了一系列异香豆素衍生物，包括4位羟甲基取代和4位酰氨甲基取代的异香豆素衍生物、5元芳香杂环和二氢吡喃酮组成的异香豆素系列化合物，合成的异香豆素系列化合物具有多个官能团化位点，能在药物化学研究中作为共用中间体迅速提供系列衍生物，极有利于探讨全新的构效关系，使用的反应原料及试剂均方便易得，价格低廉，反应过程中的反应条件温和、工艺简明，不需要高温高压等苛刻条件，生成的产物不含金属离子，分离纯化方便，适宜工厂放大生产。

技术研发人员：孙祝明,邹丽晖
受保护的技术使用者：上海达歌生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2025/2/5