一种大规模超低水含量的恩格列净中间体的制备方法与流程

本发明涉及一种大规模超低水含量的恩格列净的制备方法，属于药物化学合成领域。

背景技术：

1、恩格列净（empagliflozin，化学名为(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-氯-3-[4-[(s)-四氢呋喃-3-基氧基]苄基]苯基]-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇），用于改善ⅱ型糖尿病成年患者的血糖控制，恩格列净属于新兴的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sglt-2）抑制剂类降糖药，能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，达到降血糖疗效，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。该药是目前中国获批最全适应症的sglt2抑制剂，可单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物使用，这为内分泌科医生更好管理糖尿病患者的心血管风险提供了有力武器。2,3,4,6-四-0-（三甲基硅基）-d-葡萄糖酸内酯是恩格列净原料药的重要中间体。2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯（简称tms-d-葡萄糖酸内酯）具有一定的水敏感性，该化合物在接触水分时可能会发生化学变化，影响其稳定性和预期的化学性质。具体来说，tms-d-葡萄糖酸内酯在潮湿环境中容易吸湿，这可能导致其结构中的三甲基硅基（tms）保护基团被水解，从而失去保护作用。因此，在储存和处理过程中，需要采取措施避免暴露在空气中或与水分接触，通常建议在惰性气体（如氮气或氩气）环境下于2-8°c条件下保存。

2、现有文献报道的方法大都是实验室级别的制备方法，采用现有方法扩大生产制得的2,3,4,6-四-0-（三甲基硅基）-d-葡萄糖酸内酯纯度只有约90%，且水分较高，产品易降解变质。

技术实现思路

1、本发明提供了一种大规模超低水含量的恩格列净的制备方法，解决现有合成方法中产品纯度低，尤其是水分高，产品易降解变质等问题。

2、为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

3、一种大规模超低水含量的恩格列净的制备方法，包括以下步骤：

4、（1）以四氢呋喃、n-甲基吗啉、葡萄糖酸-δ-内酯和4-二甲氨基吡啶为原料，反应制备2,3,4,6-四-0-（三甲基硅基）-d-葡萄糖酸内酯；

5、（2）步骤（1）反应结束后，将料液温度降至0～10℃，控温0～10℃，加入甲苯/纯化水混合液，流加完毕，控制料液温度0～10℃，搅拌30分钟，静置30分钟，开始分层，水相弃去；

6、（3）控温0~10℃，有机相用磷酸二氢钠溶液洗涤一次；

7、（4）控温5～15℃，有机相用磷酸二氢钠溶液洗涤两次；

8、（5）控温10~20℃，有机相用纯化水洗涤两次；

9、（6）有机相减压浓缩，浓缩毕，得2,3,4,6-四-0-（三甲基硅基）-d-葡萄糖酸内酯。

10、进一步，优选地：所述的甲苯/纯化水混合液为甲苯和纯化水按照体积比1:1混合而成的溶液。

11、进一步，优选地：所述的磷酸二氢钠溶液的浓度为0.36-0.38mol/l。

12、进一步，优选地：所述的有机相减压浓缩具体为：45~55℃下，真空度＜-0.08mpa，减压浓缩至无馏分。

13、进一步，优选地：所述的步骤（2）中的搅拌速度为60-80r/min。

14、进一步，优选地：所述的步骤（1）具体为：

15、1）向反应釜中依次加入四氢呋喃、n-甲基吗啉、葡萄糖酸-δ-内酯、4-二甲氨基吡啶，抽真空充氮气置换3次，氮气保护，降温至0～5℃；

16、2）控温0～10℃，流加三甲基氯硅烷，流加完毕，控温0～10℃，搅拌15分钟；

17、3）升温，控温20～30℃，搅拌反应18～20小时；

18、4）hplc监控反应至葡萄糖酸-δ-内酯≤2.0%，若葡萄糖酸-δ-内酯＞2.0%，每1小时取样监控。

19、进一步，优选地：所述步骤1）抽真空的真空度为≤-0.060mpa。

20、进一步，优选地：所述步骤2）和3）中的搅拌速度为60-80r/min。

21、本发明的有益效果：

22、采用本发明的方法，大规模工厂化所制备的2,3,4,6-四-0-（三甲基硅基）-d-葡萄糖酸内酯的纯度均在98%以上，水分均小于0.05%，可以有效地避免2,3,4,6-四-0-（三甲基硅基）-d-葡萄糖酸内酯水解，提高其质量的稳定性。

技术特征：

1.一种大规模超低水含量的恩格列净中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的甲苯/纯化水混合液为甲苯和纯化水按照体积比1:1混合而成的溶液。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的磷酸二氢钠溶液的浓度为0.36-0.38mol/l。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机相减压浓缩具体为：45~55℃下，真空度＜-0.08mpa，减压浓缩至无馏分。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中的搅拌速度为60-80r/min。

6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）具体为：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1）抽真空的真空度为≤-0.060mpa。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2）和3）中的搅拌速度为60-80r/min。

技术总结
本发明涉及一种大规模超低水含量的恩格列净中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）制备2,3,4,6‑四‑0‑（三甲基硅基）‑D‑葡萄糖酸内酯；（2）步骤（1）反应结束后，将料液温度降至0～10℃，控温0～10℃，加入甲苯/纯化水混合液，流加完毕，控制料液温度0～10℃，搅拌30分钟，静置30分钟，开始分层，水相弃去；（3）控温0~10℃，有机相用磷酸二氢钠溶液洗涤一次；（4）控温5～15℃，有机相用磷酸二氢钠溶液洗涤两次；（5）控温10~20℃，有机相用纯化水洗涤两次；（6）有机相减压浓缩，浓缩即可。采用本发明的方法，大规模工厂化所制备的2,3,4,6‑四‑0‑（三甲基硅基）‑D‑葡萄糖酸内酯的纯度均在98%以上，水分均小于0.05%，可以有效地避免2,3,4,6‑四‑0‑（三甲基硅基）‑D‑葡萄糖酸内酯水解，提高其质量的稳定性。

技术研发人员：蒋晓萌,黄金龙,施存元,夏颖频,宗悦喜,江宏
受保护的技术使用者：浙江尖峰药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2025/3/27