一种拆分氯吡格雷和樟脑磺酸的方法与流程

本发明属于药物合成领域，涉及一种(s)-氯吡格雷的制备方法，同时涉及一种手性10-樟脑磺酸的拆分方法。

背景技术：

1、氯吡格雷(clopidogrel)，分子式：c16h16clno2s，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制血小板凝集避免血管中形成血栓阻塞。氯吡格雷的分子结构中有一个手性碳原子，临床上使用其s异构体，因为r异构体几乎没有抑制血小板凝集的活性。

2、获取(s)-氯吡格雷的一种方法是从外消旋氯吡格雷中进行手性拆分。例如，中国专利申请cn101463038使用(r)-10-樟脑磺酸拆分外消旋的氯吡格雷。所得到的(s)-氯吡格雷的(r)-10-樟脑磺酸盐可以使用无机弱碱中和，(r)-10-樟脑磺酸进入水相。(s)-氯吡格雷被萃取到有机相，最后与硫酸成盐生成常规的药用原料。拆分后剩下的(r)-氯吡格雷可以用强碱进行消旋化处理，重新得到外消旋体。

3、手性的10-樟脑磺酸价格较高，如果能够找到价格更低的拆分试剂，将有利于降低氯吡格雷的生产成本。

技术实现思路

1、本发明使用了一种价格更低的磺酸——外消旋的10-樟脑磺酸，用于拆分外消旋氯吡格雷，而且同时联产手性的10-樟脑磺酸，获得了更高的经济效益。从另一角度看，该方法使用外消旋氯吡格雷为拆分试剂，把外消旋的10-樟脑磺酸拆分成手性体。

2、本发明通过以下技术方案来实现：

3、步骤一，在有机溶剂a中，加入(±)-氯吡格雷与(±)-10-樟脑磺酸，得到的溶液自发析晶，或者在(s)-氯吡格雷的(r)-10-樟脑磺酸盐的晶种的诱导下，析出(s)-氯吡格雷的(r)-10-樟脑磺酸盐的结晶。

4、步骤二，过滤出晶体后，母液加热溶清然后降温，自发析晶，或者在(r)-氯吡格雷的(s)-10-樟脑磺酸盐的晶种的诱导下，析出(r)-氯吡格雷的(s)-10-樟脑磺酸盐的结晶。过滤。

5、步骤三，将上述两种晶体分别用无机弱碱的水溶液处理，用水不互溶的有机溶剂b萃取。(s)-氯吡格雷的(r)-10-樟脑磺酸盐的晶体处理后得到(s)-氯吡格雷溶液和(r)-10-樟脑磺酸盐水溶液；(r)-氯吡格雷的(s)-10-樟脑磺酸盐的晶体处理后得到(r)-氯吡格雷溶液和(s)-10-樟脑磺酸盐水溶液。

6、上述的析晶顺序可以相反，即，步骤一，在有机溶剂a中，加入(±)-氯吡格雷与(±)-10-樟脑磺酸，得到的溶液自发析晶，或者在(r)-氯吡格雷的(s)-10-樟脑磺酸盐的晶种的诱导下，析出(r)-氯吡格雷的(s)-10-樟脑磺酸盐的结晶。步骤二，过滤出晶体后，母液加热溶清然后降温，自发析晶，或者在(s)-氯吡格雷的(r)-10-樟脑磺酸盐的晶种的诱导下，析出(s)-氯吡格雷的(r)-10-樟脑磺酸盐的结晶。过滤。步骤三相同。

7、在上述技术方案中，(±)-氯吡格雷是指(r)-氯吡格雷与(s)-氯吡格雷以1:1或接近1:1的摩尔比的混合物，有时也可写作rac-氯吡格雷。(±)-10-樟脑磺酸是指(r)-10-樟脑磺酸与(s)-10-樟脑磺酸以1:1或接近1:1的摩尔比的混合物，有时也可写作rac-10-樟脑磺酸，或者dl-樟脑-10-磺酸。

8、(±)-氯吡格雷与(±)-10-樟脑磺酸的摩尔比在(0.9～2):1，优选(0.95～1.1):1。实验发现，当此比例低于0.9:1时，结晶的收率明显降低。

9、步骤一的有机溶剂a选自甲苯、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、异丙醇。优选甲苯、丙酮或者乙酸乙酯。溶液可以自发析晶，但首次析出的晶体可能是(r)-氯吡格雷的(s)-10-樟脑磺酸盐，或者(s)-氯吡格雷的(r)-10-樟脑磺酸盐。因此，优选使用晶种，控制每次晶体析出的种类。在晶种和析出的晶体中，氯吡格雷与樟脑磺酸的摩尔比均为1:1。

10、步骤一或步骤二的结晶温度0℃～50℃，优选20℃～30℃。每一步析出晶体的量，须控制在收率25％以下(相对于rac-10-樟脑磺酸的投料量)，优选收率控制在10％～20％。实验发现，如果收率高于25％，容易出现产品的光学纯度明显下降的结果，需要增加重结晶纯化的步骤。

11、析晶收率的控制，可以通过检测结晶体系中母液的溶质含量来实现，例如，取样检测母液的密度、滴定检测樟脑磺酸的含量、滴定检测胺基的含量、高效液相色谱检测氯吡格雷的含量等方法。

12、步骤二过滤第二批晶体后得到的母液，可以补加适量的(±)-氯吡格雷和(±)-10-樟脑磺酸，用于下一轮的拆分。

13、步骤三中，无机弱碱可以选自氨、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。晶体产品中的樟脑磺酸分别形成铵盐、钠盐或者钾盐而进入水相中。释放出的氯吡格雷是一种不溶于水的油状物叔胺。有机溶剂b可以选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、甲苯、异丙醚、叔丁基甲基醚等。有机溶液浓缩干后，得到氯吡格雷。水溶液浓缩干后，得到相应的樟脑磺酸无机盐固体，或者用已知的离子交换的方法，转变成樟脑磺酸。

14、本方法从非手性的物料出发，可以同时联产四种手性物质：(s)-氯吡格雷、(r)-氯吡格雷、(r)-10-樟脑磺酸和(s)-10-樟脑磺酸。

15、

技术特征：

1.一种拆分氯吡格雷的方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的拆分氯吡格雷的方法，其特征在于：有机溶剂a选自甲苯、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、异丙醇；有机溶剂b选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、甲苯、异丙醚、叔丁基甲基醚等；无机弱碱选自氨、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。

3.根据权利要求1所述的拆分氯吡格雷的方法，其特征在于：(±)-氯吡格雷与(±)-10-樟脑磺酸的摩尔比在(0.9～2):1。

4.根据权利要求1所述的拆分氯吡格雷的方法，其特征在于：步骤一和步骤二析出晶体的量，均须分别控制在收率25％以下(相对于rac-10-樟脑磺酸的投料量)。

5.根据权利要求1所述的拆分氯吡格雷的方法，其特征在于：有机溶剂a选自甲苯、丙酮、乙酸乙酯，(±)-氯吡格雷与(±)-10-樟脑磺酸的摩尔比(0.95～1.1):1；步骤一和步骤二均加入晶种诱导结晶；析出晶体的量，均须分别控制在收率10％～20％(相对于rac-10-樟脑磺酸的投料量)。

6.一种拆分樟脑磺酸的方法，其特征在于：

7.根据权利要求6所述的拆分樟脑磺酸的方法，其特征在于：有机溶剂a选自甲苯、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、异丙醇；有机溶剂b选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、甲苯、异丙醚、叔丁基甲基醚等；无机弱碱选自氨、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。

8.根据权利要求6所述的拆分樟脑磺酸的方法，其特征在于：(±)-氯吡格雷与(±)-10-樟脑磺酸的摩尔比在(0.9～2):1。

9.根据权利要求6所述的拆分樟脑磺酸的方法，其特征在于：步骤一和步骤二析出晶体的量，均须分别控制在收率25％以下(相对于rac-10-樟脑磺酸的投料量)。

10.根据权利要求6所述的拆分樟脑磺酸的方法，其特征在于：有机溶剂a选自甲苯、丙酮、乙酸乙酯。(±)-氯吡格雷与(±)-10-樟脑磺酸的摩尔比(0.95～1.1):1，步骤一和步骤二均加入晶种诱导结晶；析出晶体的量，均须分别控制在收率10％～20％(相对于rac-10-樟脑磺酸的投料量)。

技术总结
本发明属于药物合成领域，涉及一种同时拆分氯吡格雷和樟脑磺酸的方法，利用(±)‑氯吡格雷与(±)‑10‑樟脑磺酸在有机溶剂中反应，生成(S)‑氯吡格雷的(R)‑10‑樟脑磺酸盐的结晶沉淀，过滤后再析出(R)‑氯吡格雷的(S)‑10‑樟脑磺酸盐的结晶沉淀。或者先析出(R)‑氯吡格雷的(S)‑10‑樟脑磺酸盐的结晶沉淀，过滤后再析出(S)‑氯吡格雷的(R)‑10‑樟脑磺酸盐的结晶沉淀。可以同时联产四种手性物质：(S)‑氯吡格雷、(R)‑氯吡格雷、(R)‑10‑樟脑磺酸和(S)‑10‑樟脑磺酸。

技术研发人员：谭端明,何晶晶
受保护的技术使用者：惠州信立泰药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2025/4/10