一种一氧化氮产生器及其制备方法和应用

本发明涉及生物化学材料、有机光电信息材料领域，尤其涉及一种一氧化氮产生器及其制备方法和应用。

背景技术：

1、光调控的肿瘤治疗主要包括光热疗法、化学疗法、光动力疗法等。近年来，已经报道了许多光调控的近红外试剂，并在肿瘤治疗领域表现出很好的应用前景。目前，依赖氧气产生单线态氧的光动力疗法的研究较多。然而，肿瘤细胞的异常代谢导致了肿瘤部位的乏氧，严重的削弱了光动力治疗效果。此外，肿瘤细胞的异常代谢使得肿瘤部位血管破裂堵塞，不利于试剂在肿瘤部位的均匀分布，进一步降低了肿瘤的光动力治疗效果。热疗可以有效的促进血液的流通，促进试剂在肿瘤部位的分布，从而可以有效的提高肿瘤的治疗。

2、在i型光动力治疗中，·oh的产生无需依赖氧气，对于乏氧肿瘤具有很好的治疗效果。然而由于能级匹配的需求，用于乏氧肿瘤i型光动力治疗的光敏剂通常由可见光激发，与短波长相比，长波长具有更深的穿透深度、对机体更轻微的伤害。因此，设计、合成容易获得的一氧化氮产生器用于近红外二窗荧光成像引导的肿瘤光热治疗、气疗和i型光动力治疗是非常有必要的。

3、本发明为了解决现有技术中的问题，将(异)喹啉结构、单烷基苯胺、一氧化氮供体连接到氮杂吡咯烷母体结构上，构建了一种一氧化氮产生器，利用一氧化氮的释放(用于肿瘤气疗)，激活其近红外二窗荧光成像性能，从而引导肿瘤光热治疗和i型光动力协同治疗，实现了对肿瘤生长的抑制作用。

4、本发明提供一种可近红外光激发，通过no释放，实现近红外二窗荧光成像引导下的光热治疗、气疗、i型光动力肿瘤治疗的一氧化氮产生器。一氧化氮产生器释放一氧化氮以后，表现出明显增强的近红外二区的荧光信号、光声信号和光热信号，并可以有效的抑制肿瘤细胞的生长。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种一氧化氮产生器及其制备方法和应用。

2、为解决上述技术问题，本发明采取了如下技术方案：

3、一种一氧化氮产生器，所述一氧化氮产生器具有式i～iii中的任意一种结构：

4、

5、其中，z1、z2为c、n中任一种，且z1、z2不同；

6、z3、z4为c、n中任一种，且z3、z4不同。

7、一种一氧化氮产生器的制备方法，包括以下步骤：

8、s1、化合物1'与化合物2'在氢氧化钠的水和醇的混合溶液中，发生反应得到化合物3；

9、s2、化合物3'与硝基甲烷反应得到化合物4'；

10、s3、化合物4'在醇和乙酸铵的混合溶液中，反应得到化合物5'；

11、s4、化合物5'与三氟化硼乙醚发生配位反应得到化合物6'；

12、s5、化合物6'与亚硝酸钠反应得到式i所示结构；

13、其中，化合物1'为化合物2'为化合物3'为化合物4'为化合物5'为化合物6'为

14、优选的，所述步骤s1中，氢氧化钠的水和醇的混合溶液为h2o:roh＝1:10，化合物1'与化合物2'等摩尔量在常温条件下发生加成消除反应，反应时间为3-24h，得到化合物3'。

15、优选的，所述步骤s2中，在甲醇或乙醇，roh的弱碱性二乙胺溶液中进行反应，反应温度为65-85℃；步骤s3中，反应温度为85-100℃；所述步骤s4中，在弱碱条件下反应；所述步骤s5中，在酸性条件下反应。

16、优选的，还包括以下步骤：

17、sa、化合物1'与化合物2-1'在氢氧化钠的水和醇的混合溶液中，发生反应得到化合物3-1'；

18、sb、化合物3-1'与硝基甲烷反应得到化合物4-1'；

19、sc、化合物4-1'在醇与乙酸铵的混合溶液中，反应得到化合物5-1'；

20、sd、化合物5-1'与三氟化硼乙醚发生配位反应得到化合物6-1'；

21、se、化合物6-1'与亚硝酸钠反应得到式ii所示结构；

22、其中，化合物1'为化合物2-1'为化合物3-1'为化合物4-1'为化合物5-1'为化合物6-1'为

23、一氧化氮产生器以及一种一氧化氮产生器的制备方法在制备治疗肿瘤药物中的应用。

24、优选的，所述一氧化氮产生器通过近红外光刺激释放一氧化氮，实现肿瘤的气体治疗。

25、优选的，所述一氧化氮产生器通过近红外光刺激产生活性氧(包括i型活性氧)，用于肿瘤i型光动力治疗。

26、优选的，释放一氧化氮产生的光疗试剂表现出近红外二窗的荧光发射和明显增强的光声信号和光热转换性能，可以用于近红外二窗荧光成像引导的乏氧肿瘤光热治疗。

27、优选的，所述应用为：

28、释放一氧化氮产生的光疗试剂表现出明显增强的近红外二窗的荧光发射、光声信号和光热转换性能，可以用于近红外二窗荧光成像引导的乏氧肿瘤光热治疗。

29、优选的，所述应用方法为：

30、一氧化氮产生器用于乏氧肿瘤光热治疗和i型光动力治疗，在近红外光激发条件下，一氧化氮产生器产生热和·oh，用于近红外二窗荧光成像下引导的肿瘤光热治疗和i型光动力治疗。

31、本发明相对于现有技术取得了以下技术效果：

32、本发明的一氧化氮产生器是将可近红外光激发的(异)喹啉结构联合单烷基苯胺、一氧化氮供体连接到氮杂吡咯烷骨架上；在近红外光的照射条件下，一氧化氮产生器可以通过光诱导电子转移机制产生活性氧等毒性物质杀死肿瘤细胞，包含肿瘤i型光动力治疗；在长波长光源的照射下，光疗试剂表现出显著增强的光热效果和光热、光声、荧光信号；温度的升高还可以促进肿瘤部位血液的循环，进一步促进一氧化氮产生器在肿瘤部位的均匀分布，提高肿瘤的光动力、光热治疗的效果。这为设计、合成高效的一氧化氮产生器具有重要的指导意义。

技术特征：

1.一种一氧化氮产生器，其特征在于，所述一氧化氮产生器具有式i～iii中的任意一种结构：

2.一种一氧化氮产生器的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种一氧化氮产生器的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，氢氧化钠的水和醇的混合溶液为h2o:roh＝1:10，化合物1'与化合物2'等摩尔量在常温条件下发生加成消除反应，反应时间为3-24h，得到化合物3'。

4.根据权利要求2所述的一种一氧化氮产生器的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，在甲醇或乙醇，roh的弱碱性二乙胺溶液中进行反应，反应温度为65-85℃；步骤s3中，反应温度为85-100℃；所述步骤s4中，在弱碱条件下反应；所述步骤s5中，在酸性条件下反应。

5.根据权利要求2所述的一种一氧化氮产生器的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：

6.根据权利要求1所述的一氧化氮产生器以及权利要求2-5所述的一种一氧化氮产生器的制备方法在制备治疗肿瘤药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述一氧化氮产生器通过近红外光刺激释放一氧化氮，实现肿瘤的气体治疗。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述一氧化氮产生器通过近红外光刺激产生活性氧，用于肿瘤i型光动力治疗。

9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，释放一氧化氮产生的光疗试剂表现出明显增强的近红外二窗的荧光发射、光声信号和光热转换性能，可以用于近红外二窗荧光成像引导的乏氧肿瘤光热治疗。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述应用为：

技术总结
本发明公开了一种一氧化氮产生器及其制备方法和应用，本发明将(异)喹啉结构、单烷基苯胺、一氧化氮供体连接到氮杂吡咯烷母体结构上，构建了一种I型近红外一氧化氮产生器，可用于近红外二窗荧光成像引导的肿瘤光热治疗、气体治疗和I型光动力协同治疗，实现了对肿瘤生长的抑制作用。本发明中的一氧化氮产生器释放一氧化氮以后，表现出明显增强的近红外二窗荧光信号、光声信号和光热信号，可有效的抑制肿瘤细胞的生长。

技术研发人员：徐云剑,白然然,邱建峰,王振,张亚杰,陈嘉
受保护的技术使用者：山东第一医科大学（山东省医学科学院）
技术研发日：
技术公布日：2025/4/10