一种含苯并咪唑片段的化合物及其制备方法和应用

本发明涉及药物化学，具体涉及一种含苯并咪唑片段的化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、赖氨酸乙酰化是蛋白质上一种主要的、可逆的翻译后修饰，由两个具有相反活性的酶家族，组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶(hdacs)调控。hdacs异常表达引起癌症、炎症和自身免疫性疾病等疾病。hdacs家族目前共鉴别出18种亚型，组蛋白去乙酰化酶6(hdac6)是其中一种，具有2个催化功能区的hdac酶。目前发现多种癌症，如宫颈癌、白血病和黑色素瘤中，hdac6异常表达，因此，抑制hdac6的表达可抑制癌症的发生和发展。

2、典型的hdac6抑制剂具有表面识别帽、锌离子螯合基团和连接基团组成，如对皮肤t细胞淋巴瘤有很好疗效的hdac6抑制剂saha，其结构式如下所示，

3、

4、但是saha的活性较低，因此，研究出活性更强的hdac6抑制剂，是本技术领域目前亟需解决的问题。

技术实现思路

1、(一)解决的技术问题

2、针对现有技术的不足，本发明提供了含苯并咪唑片段的化合物及其制备方法和应用，解决了现有hdac6抑制剂活性较低的技术问题。

3、(二)技术方案

4、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

5、第一方面，本发明提供一种含苯并咪唑片段的化合物，其结构式如式ⅰ所示：

6、

7、式ⅰ中，ar选自苯基、取代苯基、吡啶或取代吡啶中的任一种。

8、优选地，所述ar选自苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二羟基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(n,n-二甲基)苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲氧基苯基中的任一种。

9、第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的含苯并咪唑片段化合物的制备方法，包括以下步骤：

10、(1)邻苯二胺与4-氯甲基苯甲酸甲酯发生n-烷基化反应，得到中间体ra；

11、(2)所述中间体ra与芳香醛发生缩合反应，得到中间体rb；

12、(3)所述中间体rb通过羟胺解反应得到式i化合物。

13、合成路线如下：

14、

15、优选地，所述步骤(1)中，使用有机碱和无机碱制备中间体ra，所述有机碱和无机碱作为傅酸剂。

16、优选地，所述有机碱选自三乙胺和n,n-二异丙基乙胺中的至少一种，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂中的至少一种。

17、优选地，所述步骤(1)中，邻苯二胺与4-氯甲基苯甲酸甲酯的摩尔比例为1：1～1.1。

18、优选地，所述步骤(2)中，中间体ra与芳香醛，在亚硫酸氢钠存在下发生缩合反应，ra、芳香醛和亚硫酸氢钠摩尔比为1:(1～1.3)：(1～15)。

19、优选地，所述步骤(3)中，中间体rb与羟胺溶液发生羟胺解反应，制备式ⅰ化合物。

20、第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的含苯并咪唑片段的化合物在制备预防和/或治疗与hdac6活性异常表达相关疾病的药物中的应用，所述药物包括hdac6抑制剂。

21、优选地，所述疾病包括恶性肿瘤，具体包括宫颈癌、白血病和黑色素瘤。

22、(三)有益效果

23、本发明提供了一种含苯并咪唑片段的化合物及其制备方法和应用。与现有技术相比，具备以下有益效果：

24、本发明利用拼合原理，通过在苯并咪唑的1位引入酰肟基团，在2位引入芳香基团，形成新型结构的含苯并咪唑片段的化合物，该化合物对hdac6具有抑制作用，通过测定该化合物对宫颈癌细胞siha、慢性粒细胞白血病细胞k562和黑色素瘤细胞b16的抗增殖活性可知，本申请的含苯并咪唑片段的化合物对siha细胞、k562细胞、b16细胞均具有一定的抑制活性，其中化合物rc3和rc13对siha细胞、k562细胞、b16细胞的抑制活性强于其余化合物，其ic50值分别为，siha：1.82±0.23μmol/l和2.41±0.15μmol/l；k562：0.29±0.02μmol/l和1.34±0.18μmol/l；b16：1.23±0.29μmol/l和1.93±0.18μmol/l。

技术特征：

1.一种含苯并咪唑片段的化合物，其特征在于，其结构式如式ⅰ所示：

2.如权利要求1所述的含苯并咪唑片段的化合物，其特征在于，所述ar选自苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二羟基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(n,n-二甲基)苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲氧基苯基中的任一种。

3.一种如权利要求1、2任一项所述的含苯并咪唑片段化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，使用有机碱和无机碱制备中间体ra，所述有机碱和无机碱作为傅酸剂。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺和n,n-二异丙基乙胺中的至少一种，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂中的至少一种。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，邻苯二胺与4-氯甲基苯甲酸甲酯的摩尔比例为1：1～1.1。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，中间体ra与芳香醛在亚硫酸氢钠存在下发生缩合反应，ra、芳香醛和亚硫酸氢钠摩尔比为1:(1～1.3)：(1～15)。

8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，中间体rb与羟胺溶液发生羟胺解反应，制备式ⅰ化合物。

9.一种如权利要求1、2任一项所述的含苯并咪唑片段的化合物在制备预防和/或治疗与hdac6活性异常表达相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物包括hdac6抑制剂。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疾病包括恶性肿瘤，所述恶性肿瘤包括宫颈癌、白血病和黑色素瘤。

技术总结
本发明提供含苯并咪唑片段的化合物及其制备方法和应用，涉及药物化学技术领域。含苯并咪唑片段的化合物结构式如式Ⅰ所示，该含苯并咪唑片段的化合物对HDAC6具有抑制作用，且抑制活性较高。

技术研发人员：喻明军,张小倩,李亚楠,程鹤,黄静,葛跃
受保护的技术使用者：亳州学院
技术研发日：
技术公布日：2025/4/14