专利名称:新颖的乙酰胺衍生物和蛋白酶抑制剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及新颖的，具有取代的杂环基团和相邻的二羰基结构的乙酰胺衍生物，例如1-嘧啶基乙酰胺化合物、4-吡嗪基乙酰胺化合物、4-三嗪基乙酰胺化合物等，本发明还涉及胰凝乳蛋白酶类蛋白酶的抑制剂，特别是胃促胰酶的抑制剂。本发明化合物可用作与胰凝乳蛋白酶类蛋白酶有关的疾病的预防和治疗剂。例如，通常认为胰凝乳蛋白酶类蛋白酶直接或间接地引起诸如下述的疾病哮喘、变态反应、感染、风湿病、高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心肥大、伴随着血管生成和动脉粥样硬化的血管损伤、肾炎和肾功能不全等。本发明还包括用于合成具有相邻的二羰基结构的杂环酰胺化合物的中间体，制备杂环酰胺化合物的方法，和含有这些杂环酰胺化合物作为活性成分的药物组合物以及它们的使用方法。
已经知道，在丝氨酸蛋白酶中胃促胰酶属于胰凝乳蛋白酶类蛋白酶，并且可在肥大细胞的排泄颗粒物中积累的有细胞毒素的蛋白质，受到刺激时释放。最近，Circ.Res.，66，883(1994)中报道说在体内进行血压调节的过程中，胃促胰酶具有将血管紧张素I转化成血管紧张素II的作用。另外，也知道胃促胰酶抑制剂可抑制从肥大细胞中释放组胺(J.Cell.Biochem.，38，291(1988))，和可抑制由嗜酸性细胞中释放出细胞毒素蛋白质(Arch.Biochem.Biophys.，312，67(1994))。这就是说，目前已经知道胃促胰酶不仅涉及细胞毒性，而且还涉及体内各种介质的释放。
另外，胃促胰酶的作用根据动物类型的不同而变化，已有报道说尤其是在人或狗和啮齿动物之间其作用有很大的不同(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，364(1987))。
作为抑制胃促胰酶的化合物，仅仅抑制作为消化酶的胰凝乳蛋白酶类蛋白酶的抑制剂目前是已知的，并且其抑制作用、对其它酶的抑制选择性、化合物在体内的稳定性、毒性等均不理想，因此，尚未开发成为药物组合物。因而，需要有高安全性的胃促胰酶抑制剂，它可以在低浓度下选择性地抑制胃促胰酶。
发明详述在此情况下，为了能够解决上述问题本发明人进行了广泛的研究以寻找胃促胰酶抑制剂，其结果是完成了本发明。
本发明涉及下述(1)至(30)各项(1)以下述化学式(I)表示的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐 其中R0是苯基，在其环上有一个或多个选自下文定义的基团A的取代基所取代(基团A表示卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基或卤代低级烷基)；R1是(i)芳基，(ii)杂芳基或(iii)C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团，所述基团可独立地具有一个或多个选自关于基团A所定义的取代基；或者R1是在上述基团(i)-(iii)上独立地具有一个或多个选自基团B所定义的取代基，基团B由下述基团组成ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2(其中Ra至Rc各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基；或者Ra至Rc各自独立地是芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基环可有一个或多个，通常是1-3个选自上述基团A的取代基。取代的低级烷基具有1-3个碳原子或有选自卤素、硝基和羟基的基团作为取代基)；或者R1可以在基团(i)-(iii)上具有一个或多个下述定义环状基团G作为取代基(环状基团G表示含有1-3个氧或氮原子的5-或6-元环，并且可含有取代基团)；R2表示(1-8C)烷基、芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基和芳基；或R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的((1-8C)烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的(1-8C)烷基；R3是氢；或R3是作为酰基基团的(i)D(CH2)0-3·CO，(ii)D·CO·E·CO，或(iii)D·SO2·E·CO；或R3是作为磺酰基基团的D(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2(其中基团D表示氢，1-6C直链的、支链的或环状的烷基基团，芳基基团，卤代低级烷基，卤代低级烷氧基，氨基，低级烷氧氨基，卤代低级烷氨基，RbRcN，RbRcN·O，RaO，Ra，RaOCO，RbRcNCO，RaSO2NRb，RaS和上文定义的基团G；和基团E表示具有1至6个碳原子的二价连接基团)；或R3是RbRcNCO表示的脲基；或R3是RbRcN·CS表示的硫脲基；或R3是Ra；X和Y各自独立地表示氮原子或碳原子，并且可被Ra至Rc表示的基团所取代；和Z表示多亚甲基基团，其中多亚甲基基团上的氢原子可分别被Ra和Rb表示的基团所替代。
(2)按照上述第(1)项的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，式(I)中R2表示下述基团R2是(1-8C)烷基、芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基和芳基；或R2表示上述定义的基团B(条件是当式(I)中Y是氮原子和X是碳原子时，R2表示的基团不是ORa或NRbRc)，或含有基团B作为取代基的((1-8C)烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的(1-8C)烷基。
(3)按照上述第(1)或(2)项的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中环状基团G表示选自下述的基团吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、在其4-位上被低级烷基或芳基低级烷基选择取代的哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉-4-基和吡咯-1-基。
(4)按照上述第(1)项的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是苯基，在其环上有1-5个选自基团A的取代基所取代，基团A由下述基团组成卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基或三氟甲基基团；R1是苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团，所述基团可独立地被一个或多个选自上述定义的基团A的取代基所取代；或者R1是在上述苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团上具有一个或多个选自下述定义的基团B所定义的取代基，基团B由下述基团组成ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2(其中Ra至Rc各自独立地是氢和低级烷基；或者Ra至Rc各自独立地是芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基环可有一个或多个选自基团A的取代基)；或者R1是在上述苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或C1-6直链的、支链的或环状的烷基基团上具有一个或多个下述定义环状基团G作为取代基吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、在其4-位上被低级烷基或芳基低级烷基选择取代的哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉-4-基和吡咯-1-基；R2表示(1-4C)烷基、芳基(1-3C)烷基、杂芳基(1-3C)烷基和芳基；或R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的(1-3C)烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的(1-3C)烷基；R3是氢；或R3是作为酰基基团的(i)D(CH2)0-3·CO，(ii)D·CO·E·CO，或(iii)D·SO2·E·CO；或R3是作为磺酰基基团的D(CH2)0-3·SO2或D·CO·E·SO2，或R3是RbRcN·CS表示的硫脲基；或R3是Ra(其中基团D表示氢，1-6C直链的、支链的或环状的烷基基团，三氟甲基，2，2，2-三氟乙氧基，氨基，甲氧基氨基，2，2，2-三氟乙氨基，RbRcN，RbRcN·O，RaO，Ra，RaOCO，RbRcNCO，RaSO2NRb，RaS和上文定义的基团G。基团E表示二价的苯环、二价的杂芳基环、1，4-哌嗪二基和1-6C直链的、支链的或环状的二价脂族连接基团)；X和Y各自独立地表示氮原子或碳原子，并且可被Ra至Rc表示的基团所取代；和Z表示-CH2-，其中的两个氢原子可分别被Ra和Rb表示的基团所替代。
(5)按照上述第(1)-(4)项的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是苯基，在其环上有1-3个选自下述基团A的取代基所取代卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基和三氟甲基基团；R1是在其环上可独立地被一个或多个选自上述定义的基团A的取代基所取代的苯基；或者R1可具有一个或多个选自下述定义的基团B所定义的取代基，基团B由下述基团组成ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2；R2表示(1-4C)烷基、芳基(1-3C)烷基、杂芳基(1-3C)烷基和芳基；或R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的(1-3C)烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的(1-3C)烷基。这里所述基团G选自下述基团吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、在其4-位上被低级烷基或芳基(1-7C)烷基选择取代的哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉-4-基和吡咯-1-基；R3是氢；或R3是作为酰基基团的(i)D(CH2)0-3·CO，(ii)D·CO·E·CO，或(iii)D·SO2·E·CO；或作为磺酰基基团的D(CH)0-3·SO2或D·CO·E·SO2(其中基团D表示氢，1-6C直链的、支链的或环状的烷基基团，三氟甲基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氨基，COORa，CONRbRc，NRbRc，和上文定义的基团G)；或R3是RbRcN·CS表示的硫脲基；或基团E各自独立地表示二价的苯环、二价的杂芳基环、1，4-哌嗪二基、二价的环己基基团和二价的1，4-环己二烯基基团；或R3是Ra；X和Y各自独立地表示氮原子或未取代的碳原子；和Z表示-CH2-，其中的两个氢原子可分别被Ra和Rb表示的基团所替代。
(6)按照上述第(1)-(5)项的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基或是由1或2个选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基和低级烷酰氧基的取代基所取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是未取代的苯基、未取代的(1-8C)烷基、或被选自下述的取代基所取代的(1-8C)烷基羧基、低级酰氧基、苯基、吡咯烷-1-基、吡啶基、吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、或低级烷基取代的哌嗪-1-基或低级烷基取代的哌嗪-1-基羰基和吗啉代基；R3是氢、低级酰基、甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基低级烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、三氟甲基磺酰基或四氢呋喃甲酰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2-。
(7)按照上述第(1)-(6)项的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是未取代的(1-8C)烷基或被选自下述的取代基所取代的(1-8C)烷基吡咯烷-1-基、吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、低级烷基取代的哌嗪-1-基或低级烷基取代的哌嗪-1-基羰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2-。
(8)按照上述第(1)-(7)项的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的R3选自氢、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、酰基、磺酰基和氨基磺酰基。
(9)按照上述第(1)项的新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基或低级烷氧基取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是低级烷氧基；R3是氢或低级烷基羰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2-。
(10)新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)丙基；R3选自氢、叔丁氧羰基、甲酰基、乙酰基、低级烷基磺酰基、芳基低级烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、三氟甲基磺酰基、低级烷氨基磺酰基、芳基低级烷氨基磺酰基、杂芳基低级烷氨基磺酰基、杂芳氨基磺酰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2(11)新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是3-(2-吡啶氧基)丙基；R3选自氢、叔丁氧羰基、甲酰基、乙酰基、低级烷基磺酰基、芳基低级烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、三氟甲基磺酰基、低级烷氨基磺酰基、芳基低级烷氨基磺酰基、杂芳基低级烷氨基磺酰基、杂芳氨基磺酰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2-。
(12)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(3-氟苯基)甲基}丁基乙酰胺或其药用盐。
(13)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(4-吗啉-4-基)-1-苯基甲基}己基乙酰胺或其药用盐。
(14)2-(5-氨基或叔丁氧羰基氨基或乙酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-苯基甲基-6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)}己基乙酰胺或其药用盐。
(15)2-(5-氨基或叔丁氧羰基氨基或苯甲磺酰氨基或甲酰氨基或苯甲氨基磺酰氨基或4-吡啶甲氧基羰基氨基或乙酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(2-吡啶氧基)-1-苯基甲基}己基乙酰胺或其药用盐。
(16)(A)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2-甲氧羰基-1-(4-羟基苯基)甲基-2-氧代}乙基乙酰胺，(B)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2-甲氧羰基-1-(3-氟-4-羟基苯基)甲基-2-氧代}乙基乙酰胺，(C)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2-氧代-2-苯基氨基甲酰基-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(D)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2-苄基氨基甲酰基-2-氧代-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(E)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2-氧代-2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(F)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2-甲氧羰基-1-(4-甲氧基苯基)甲基-2-氧代}乙基乙酰胺，(G)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2-氧代-2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(H)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2-甲氧羰基-1-(4-甲氧基苯基)甲基-2-氧代}乙基乙酰胺，或它们的药用盐。
(17)(A)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)丁基乙酰胺，(B)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-6-苯基-1-苯基甲基)己基乙酰胺，
(C)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-5-苯基-1-苯基甲基)戊基乙酰胺，(D)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)庚基乙酰胺，(E)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-3-苯基-1-苯基甲基)丙基乙酰胺，(F)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(6-羧基-2，3-二氧代-1-苯基甲基)己基乙酰胺，(G)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(3-氟-4-羟基苯基)甲基}丁基乙酰胺，(H)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(3-氟苯基)甲基}丁基乙酰胺，(I)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(3-氯苯基)甲基}丁基乙酰胺，(J)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(3-甲基苯基)甲基}丁基乙酰胺，(K)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(4-氟苯基)甲基}丁基乙酰胺，(L)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(4-氯苯基)甲基}丁基乙酰胺，(M)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-乙氧羰基-1-(3-氟苯基)甲基}己基乙酰胺，(N)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{1-(3-氟苯基)甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，7-三氧代}庚基乙酰胺，(O)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(4-吗啉-4-基)-1-苯基甲基}己基乙酰胺，(P)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-1-苯基甲基}己基乙酰胺，(Q)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-苯基甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺，
(R)2-(2-氨基-3-氧代-5-苯基-3，4-二氢吡嗪-4-基)-N-(2-甲氧羰基-2-氧代-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(S)2-(6-氨基-5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-4-基)-N-(2-甲氧羰基-2-氧代-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(T)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)丁基乙酰胺，(U)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)己基乙酰胺，(V)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)庚基乙酰胺，(W)2-{5-(3-四氢呋喃甲酰氨基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基}-N-(2，3-二氧代-6-苯基-1-苯基甲基)己基乙酰胺，(X)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(2-氟苯基)甲基}丁基乙酰胺，或它们的药用盐。
(18)按照上述第(1)项所述新颖的乙酰胺衍生物的盐，其中的药用盐选自(A)碱金属盐，碱土金属盐，铝盐，铵盐，或当式(I)的乙酰胺衍生物为酸性化合物时与可形成药学上可接受的阳离子的有机碱所形成的盐，(B)当式(I)的乙酰胺衍生物为碱性化合物时与可形成药学上可接受的阴离子的酸所形成的酸加成盐。
(19)药物组合物，含有上述第(1)-(18)项所述新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分。
(20)新颖的蛋白酶抑制剂，含有上述第(1)-(19)项所述新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分。
(21)新颖的胃促胰酶抑制剂，含有上述第(1)-(20)项所述新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分。
(22)新颖的肥大细胞脱粒抑制剂或肥大细胞组胺释放抑制剂，含有上述第(1)-(18)项所述新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分。
(23)嗜酸性细胞活性抑制剂或嗜酸性细胞活性氧释放抑制剂，含有上述第(1)-(18)项所述新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分。
(24)制备上述第(1)-(18)项所述新颖的乙酰胺衍生物或其药用盐的方法，该方法包括下述步骤(A)或(B)(A)为了合成式(I)的新颖乙酰胺衍生物，使下式(II)的醇氧化的步骤 如果存在醇保护基团，将其除去，然后将该化合物转化成式(I)新颖的乙酰胺衍生物，其中Rd是氢或羟基保护基团，或(B)将其中R3’为氢的下式(III)化合物或式(IV)化合物
式(III)或式(IV)中的R3’与上述第(1)项中R3的定义相同，使其与下述式(V)化合物缩合 或与下述式(VI)化合物缩合 (上式中R0、R1、R2、X、Y和Z与上述第(1)项中的定义相同。)(25)按照上述第(24)项的式(II)化合物和其盐，其中R0、R1、R2、R3、X、Y和Z与上述第(1)项中的定义相同。
(26)按照上述第(24)项的式(III)化合物和其盐，其中R0、R2和Z与上述第(1)项中的定义相同，和R3’与上述第(24)项中的定义相同。
(27)按照上述第(24)项的式(IV)化合物和其盐，其中R0、R2和Z与上述第(1)项中的定义相同，和R3’与上述第(24)项中的定义相同。
(28)按照上述第(24)项的式(V)化合物和其盐，其中R1、R3、X和Y与上述第(1)项中的定义相同。
(29)按照上述第(24)项的式(VI)化合物和其盐，其中R1和R3与上述第(1)项中的定义相同。
(30)3-R3’-5-(R2CO)-2，2-二低级烷基-4-(R0-Z)噁唑烷，即噁唑烷或其盐的酮衍生物，其中R0、R2和Z与权利要求
1各基团定义相同，R3’与权利要求
1中R3的定义相同。
实施发明的最好方式本发明涉及新颖的，具有取代的杂环基团和相邻的二羰基结构的乙酰胺衍生物，例如1-嘧啶基乙酰胺化合物、4-吡嗪基乙酰胺化合物、4-三嗪基乙酰胺化合物等，本发明还涉及蛋白酶抑制剂，该抑制剂含有这些化合物(下文称为本发明化合物)或其盐作为活性成分，对肥大细胞、嗜酸性细胞等的白细胞活性有抑制作用，以及对血管紧张素II的生成具有抑制作用，因此预计本发明化合物可用作例如下述疾病的预防和治疗剂哮喘、变态反应、感染、风湿病、高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心肥大、伴随着血管生成和动脉粥样硬化的血管损伤、肾炎和肾功能不全。
在本发明的说明书中使用了下述定义，另有说明者除外。
基团A选自基团卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基或卤代低级烷基。
基团B选自下述基团ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2。
Ra至Rc各自独立地选自氢、低级烷基、芳基(1-7C)烷基、杂芳基(1-7C)烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基环可有一个或多个选自上述定义的基团A的取代基。
环状基团G表示含有1-3个氧或氮原子的5-或6-元环，并且可含有取代基团。
基团D表示氢，1-6C直链的、支链的或环状的烷基基团，卤代低级烷基如三氟甲基等，卤代低级烷氧基如2，2，2-三氟乙氧基等，低级烷氧氨基如甲氧基氨基等，卤代低级烷氨基如2，2，2-三氟乙氨基等，RbRcN，RbRcN·O，RaO，Ra，RaOCO，RbRcNCO，RaSO2NRb，RaS和上文定义的基团G。
基团E表示具有1至6个碳原子和含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的二价连接基团，例如表示二价的苯环如亚苯基，二价的杂芳基环如亚杂芳基，1，4-哌嗪二基，二价的C1-6直链的或支链的脂肪族连接基团如亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基基团，或脂环状连接基团如环己基基团和1，4-环己二烯基基团等。
卤素是指氟、氯、溴和碘。
烷基和烷氧基中的烷基链是直链、支链或环状的烷基，碳原子的数目优选为1-20。
低级烷基和低级烷氧基是具有1-6个碳原子的直链或支链基团。低级烷酰氧基是连接于羰基上的烷基链的碳原子数目是1-6的基团。芳基表示苯基，有9-10个构成原子的碳环和杂碳环，在稠合于邻位环中至少有一个环是芳环。杂芳基含有2-4个选自碳、氧、氮和硫的杂原子，并且由5-6个构成原子形成的单环的芳环，或是在邻位稠合的环上由8-10个左右的构成原子形成的杂双环的芳环。
由于式I中有由“*”表示的手性中心位置的不对称碳原子，式(I)化合物可表示为单一的光学异构体或外消旋体。如果式(I)化合物有另外一个手性因素，则式(I)化合物还存在单个的非对映异构体或非对映异构体的混合物。所有这些化合物都有可能被分离。本发明的式(I)化合物的范围包括了单个的非对映异构体，甚至非对映异构体的混合物，式(I)化合物的范围还包括单个的对映异构体，甚至对映异构体的混合物。
本领域熟练技术人员可以理解的是，式(I)的相邻二羰基结构可能存在有溶剂化物，特别是水合物。相应地，式(I)化合物的溶剂化物包括在本发明之中。
除了上述溶剂化物以外，式(I)化合物可以有各种多晶现象如溶剂化物的互变异构体。相应地，本发明还包括了对胰凝乳蛋白酶类的酶具有抑制作用的任何化合物，不管它们是任何的多晶形式，如外消旋体、光学异构体或溶剂化物。
下文中对各基团进行具体说明，但是仅仅是为了说明，而不会受其限制。
基团A的优选的实例是氟、氯、溴、硝基、羟基、甲基、乙基和甲氧基。
Ra、Rb或Rc的实例是氢和低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等，芳基(1-7C)烷基如苄基、苯乙基、苯丙基等，杂芳基(1-7C)烷基如吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶丙基、呋喃甲基、呋喃乙基、呋喃丙基等，芳基如苯基、卤素取代的苯基等，和杂芳基如吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基。
基团B和基团D等之中的ORa的实例是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、吡啶甲氧基、苯氧基、吡啶氧基、吡咯烷氧基等。
基团B和基团D等之中的COORa的实例是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、苄氧羰基、吡啶甲氧羰基、苯氧羰基等。
基团B和基团D等之中的CONRbRc的实例是二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基等。
基团B和基团D等之中的NRbRc的实例是一甲氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙氨基等。
基团B等之中的NRbCHO的实例是甲酰氨基、甲酰基甲基氨基等。基团B等之中的NRbCORa的实例是甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、甲基羰基甲基氨基等。
基团B等之中的SO2ORa的实例是磺酸基等。
基团B等之中的SO2Ra的实例是甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、叔丁基磺酰基、苯甲磺酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲酰氨基苯磺酰基、硝基苯磺酰基、甲氧基苯磺酰基、吡啶磺酰基、吡啶甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基等。
基团B等之中的CONRbSO2Ra是甲磺酰基氨基羰基、苯磺酰基氨基羰基、苯基甲氨基磺酰基羰基等。
基团B等之中的P(O)(ORa)2的实例是二乙基膦酰基、二苯基膦酰基、二苄基膦酰基等。
基团B的优选实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苯甲氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基、吡啶甲氧基、吡啶乙氧基、吡啶丙氧基、呋喃甲氧基、呋喃乙氧基、呋喃丙氧基、吡啶氧基乙氧基和吡啶氧基丙氧基。
基团G是5-或6-元环状杂芳基，或含有杂原子的5-或6-元脂环基团，优选的基团是4-吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、和2-吡啶氧基。
优选的基团D的实例是氢、甲基、环己基、苯基、吡啶基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、甲氧基氨基、2，2，2-三氟乙氨基、苯甲基氨基等。
R3中的D(CH2)0-3·CO包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙烷羰基、戊酰基、丁酰基、环丙基甲基羰基、新戊酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基、吡啶羰基、苯甲酰基、四氢-2-呋喃甲酰基、四氢-3-呋喃甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、羟基草酰基等。
R3中D·CO·E·CO或D·SO2·E·CO的酰基基团包括4-[1-(4-吗啉-1-基)羰基]苯基羰基、4-[(1-吡咯烷-1-基)羰基]苯基羰基、4-[(1-哌啶-1-基)羰基]苯基羰基、苯磺酰基氨基羰基等。
R3中的D(CH2)0-3·SO2包括例如甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲酰氨基苯磺酰基、硝基苯磺酰基、甲氧基苯磺酰基、吡啶磺酰基、吡啶甲基磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、叔丁基磺酰基、苯甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯甲酰基甲基磺酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、丙氨基磺酰基、异丙氨基磺酰基、丁氨基磺酰基、叔丁氨基磺酰基、苯氨基磺酰基、苄氨基磺酰基、吡啶氨基磺酰基、吡啶甲基氨基磺酰基等。
R3中的D·CO·E·SO2包括苯甲酰氨基磺酰基等。
R3中的RbRcN·CS硫脲基包括甲氨基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、丙氨基硫代羰基、丁氨基硫代羰基、异丙氨基硫代羰基、戊酰氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基等。
R0的优选实例是苯基，在其环上由1-4个选自下述基团A的取代基所取代卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基和三氟甲基基团。
R1的优选实例是在其环上有1或2个上述定义的基团A的取代基所取代的苯基、呋喃、噻吩基或吡啶基。
R2的优选实例是(1-4C)烷基、芳基(1-3C)烷基和具有前述定义的G基团为取代基的G(1-3C)烷基。更优选的实例是甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，苄基，苯乙基，苯丙基，吡啶甲基，吡啶乙基，吡啶丙基，呋喃甲基，呋喃乙基，呋喃丙基，吡啶氧基甲基，吡啶氧基乙基，吡啶氧基丙基，或在其4-位上有选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、苄基、或吡啶甲基的取代基的基团，例如哌嗪-1-基-(1-3C)烷基，哌啶-1-基-(1-3C)烷基，4-吗啉-4-基-(1-3C)烷基，2-吡啶氧基(1-3C)烷基，吡咯烷-1-基-(1-3C)烷基，2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基-(1-3C)烷基，甲氧羰基(0-3C)烷基，乙氧羰基(0-3C)烷基，丙氧羰基(0-3C)烷基，丁氧羰基(0-3C)烷基，苄氧羰基(0-3C)烷基，叔丁氧羰基(0-3C)烷基，苯氧羰基(0-3C)烷基，硝基苯氧羰基(0-3C)烷基和溴代苯氧羰基(0-3C)烷基。更优选的实例是甲基，乙基，丙基，丁基，苯丙基，4-吗啉-4-基-(1-3C)烷基，2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基-(1-3C)烷基，2-吡啶氧基-(1-3C)烷基，乙氧羰基(0-3C)烷基和4-甲基哌嗪-1-基羰基-(1-3C)烷基。
R3优选的实例是氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙烷羰基、戊酰基、丁酰基、环丙基甲基羰基、新戊酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基、吡啶羰基、苯甲酰基、四氢-2-呋喃甲酰基、四氢-3-呋喃甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、羟基草酰基、4-[1-(4-吗啉-1-基)羰基]苯基羰基、4-[(1-吡咯烷-1-基)羰基]苯基羰基、4-[(1-哌啶-1-基)羰基]苯基羰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲酰氨基苯磺酰基、硝基苯磺酰基、甲氧基苯磺酰基、吡啶磺酰基、吡啶甲基磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、叔丁基磺酰基、苯甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯甲酰基甲基磺酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、丙氨基磺酰基、异丙氨基磺酰基、丁氨基磺酰基、叔丁氨基磺酰基、苯氨基磺酰基、苄氨基磺酰基、吡啶氨基磺酰基、吡啶甲基氨基磺酰基、甲氨基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、丙氨基硫代羰基、丁氨基硫代羰基、异丙氨基硫代羰基、戊酰氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基(如果这些基团中有苯环或杂环作为结构的一部分时，在其环上可有1或2个卤素或甲基作为取代基)、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基、苯乙基、噻唑基、吡啶甲基、或5-四唑基甲基(如果这些基团中有苯环或杂环作为结构的一部分时，在其环上可有1或2个卤素或甲基)。
X和Y优选的元素是碳或氮。
优选的Z基团是含有1-3个碳原子的多亚甲基基团，更优选亚甲基基团。
特别优选的(1-8C)直链或支链的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基。特别优选的环烷基基团是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在芳基(1-7C)烷基和杂芳基(1-7C)烷基中使用的亚烷基基团是亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基和七亚甲基。特别优选的芳基基团是苯基。特别有用的杂芳基基团是吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基。优选的芳基(1-7C)烷基的实例是苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基、苯丁基、苯异丁基、苯戊基、苯异戊基、苯己基和苯庚基。优选的杂芳基(1-7C)烷基的实例是在杂芳基是吡啶基、嘧啶基、呋喃基和噻吩基时与上述是苯基的情况下相同的基团。
特别有用的低级烷基基团是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。特别优选的低级烷氧基基团是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。特别优选的卤素是氟、氯和溴。
式(I)化合物中的具体基团是R0、R2、R3、X、Y、和Z如任一上文定义，和R1是苯基。
更具体的一组特定的式(I)化合物之一是各符号具有下述定义的化合物。
R0是苯基，在其环上有1-3个选自下述基团A的取代基卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基或三氟甲基基团。
R1是苯基，在其环上独立地有一个或多个上述定义的基团A；或者R1可具有一个或多个选自下述定义的基团B的取代基ORa、COORa、CONRbRc、NRbRc、NRbCHO、NRbCORa、SO2ORa、SO2Ra、CONRbSO2Ra和P(O)(ORa)2。
R2表示吡啶氧基(1-4C)烷基。
R3是氢；或R3是(i)D(CH2)0-3·CO，(ii)D·CO·E·CO，或(iii)D·SO2·E·CO的酰基基团，或R3是D(CH2)0-3·SO2和D·CO·E·SO2的磺酰基基团(其中基团D表示氢，1-6C直链的、支链的或环状的烷基基团，三氟甲基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氨基，COORa，CONRbRc，NRbRc，或上文定义的基团G；或R3是RbRcN·CS表示的硫脲基；基团E独立地表示苯基、杂芳基基、1，4-哌嗪二基、环己基、1，4-环己烷二基)；或R3是Ra。
X和Y各自独立地表示氮原子或未取代的碳原子。
Z表示-CH2-，其中的两个氢原子可分别被Ra和Rb表示的基团所替代。
在更具体的一组特定的式(I)化合物中，R0是苯基(该苯基可独立地有1或2个选自卤素、羟基或甲基的取代基)；R2是甲基，丁基，苯丙基，4-吗啉-4-基丙基，1-(乙氧羰基)丙基，4-甲基哌嗪-1-基丙基，2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基-丙基或2-吡啶氧基丙基；R3是氢或甲酰基；X和Y是未取代的碳或氮；和Z是未取代的亚甲基基团。更具体地，R0是苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基或3-氟-4-羟基苯基。
对式(I)化合物的药用盐没有特别的限制，例如当式(I)化合物为酸性化合物时其药用盐是碱金属盐，碱土金属盐，铝盐，铵盐，或与可形成药学上可接受的阳离子的有机碱如一级至三级低级烷基胺等所形成的盐；当式(I)化合物为碱性化合物时，其药用盐是与可形成药学上可接受的阴离子的酸如盐酸、硫酸、磺酸、磷酸等所形成的酸加成盐。
式(I)化合物可通过包括生产已知类似结构杂环化合物或肽化合物的化学合成技术中已知步骤的方法制备。例如，使式5化合物或其羧基的活性衍生物与其中R3’是氢的式3化合物缩合可得到式(II)化合物，接着使其氧化并在必要时除去氨基的保护基团(流程1中的BOC(叔丁氧羰基))，得到式(I)的目的化合物，见下述流程1
流程1
式(V)化合物或其羧基的活性衍生物与其中R3’是氢的式(III)化合物的缩合可在惰性溶剂如极性溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等之中，或在这些溶剂与非极性溶剂的混合溶剂之中进行，反应可在例如大约0至80℃，优选在0至40℃的温度下进行0.5至50小时。反应中式(V)化合物或其羧基的活性衍生物与其中R3’是氢的式(III)化合物的摩尔比优选为式(III)化合物比理论值稍过量，但式(III)化合物的量可在相对于每摩尔式(V)化合物过量0.5至5倍的范围内随意变化。
特别是在制备其中R3不是氢的化合物时，式(II)化合物上的羟基用保护基团Rd保护，得到式(XV)化合物，在例如氯化氢/1，4-二噁烷溶液中消除氨基的保护基团(流程1中是BOC)可得到式(XVI)化合物，然后根据基团的类型用常规的方法引入保护基团R3而得到式(XVII)化合物。使式(XVII)的羟基基团脱保护得到式(XVIII)化合物，接着进行氧化得到目的式(I)化合物。式(XV)中的Rd也可以是用于保护羟基的任意保护基团，通常使用R3定义中列出的酰基等。优选的，不消除保护基团，而优选使用后续的氨基保护基团的消除步骤。
正如本领域熟练技术人员所知，可以各种合成路线合成原料化合物。
例如，为了合成式(III)化合物或其盐，按照常规方法使相应的噁唑烷的酮衍生物进行氨基的脱保护反应和噁唑烷的开环反应，可以很容易的得到式(III)化合物或其盐。在式(III)化合物中，R3’独立于R3，具有和R3相同的定义，以及优选R3是保护基团，如R3定义中的酰基基团，但是与式(V)或(VI)缩合的步骤除外。所述噁唑烷的酮衍生物可按照下述步骤(1)-(4)合成(1)按照R.Nishizawa等人在J.Med.Chem.，20(4)，510-515中所报道的方法，用氨基酸作原料可容易地合成3-氨基-2-羟基-4-取代或未取代的苯基丁酸。
作为原料的氨基酸是可以买到的产品，例如取代或未取代的苯丙氨酸等。如果买不到，常规的氨基酸合成反应，例如将可买到的乙酰胺丙二酸酯与取代的苄基氯进行缩合，然后将该酯进行水解，脱羧，和使氨基脱保护可得到所需氨基酸，如将有取代基的苯丙氨酸引入芳环。
(2)用适当的保护基团如叔丁氧羰基等保护所得到的3-氨基-2-羟基-4-取代或未取代的苯基丁酸的3-氨基，并以常用的方法使其与N，O-二甲基羟胺或其盐进行缩合，可以得到3-N-保护的氨基-2-羟基-4-取代或未取代的苯基丁酸-N，O-二甲基羟基酰胺。
(3)在2，2-二甲氧基丙烷中，采用常规的方法用例如催化剂量的对甲苯磺酸处理得到的酰胺，很容易得到3-N-保护的-5-(N-甲氧基-N-甲基)氨基甲酰基-2，2-二甲基-4-取代或未取代的苯甲基噁唑烷。
(4)对本领域熟练技术人员而言，所得到的酰胺显然是活性的酰胺。相应地，很容易用下面的方法将其转化成酮衍生物。具体地说，按照上文日本专利公开号143517/1996所述的方法，使噁唑烷进行已知的反应，例如在氩气氛和惰性溶剂中，用与R2基团相应的格利雅试剂处理，使N，O-二甲基羟基氨基基团被R2基团取代，因此而合成出引入了R2基团的噁唑烷的酮衍生物。所得噁唑烷的酮衍生物和其盐可用下述化学式(XXV)表示 其中R0、R2和Z如权利要求
1定义，R3’与权利要求
1中的R3定义相同。
在本发明说明书中被称为3-R3’-5-(R2CO)-2，2-二低级烷基-4-(R0-Z)噁唑烷的化合物与式(XXV)意义相同。
另外，按照可用的合成路线之一，式(V)中间体，即吡嗪-3-酮-4-乙酸(在式(V)中X是氮，和Y是碳)可通过流程2所示的路线合成。在此流程中，BOC是叔丁氧羰基基团，CBZ是苄氧羰基基团。
流程2
用D.H.Rich等人在J.Org.Chem.，43(18)，3624-3626(1978)中所述的方法很容易合成式(VII)的醛。在酸催化剂存在下，将此醛用适当的醇进行处理(在此情况下用甲醇)，可以得到式(VIII)化合物。用常规的方法使式(VIII)化合物上的苄氧羧基氢解可将其容易地转化成式(IX)化合物。使式(IX)的胺和叔丁氧羰基氨基丙二酸单酯按常规的方式进行缩合反应很容易得到式(X)化合物。
用H.Taguchi等人在肽化学(Peptide Chemistry)，160-172(1995)中所述的方法，使式(X)化合物进行关环反应可使式(X)化合物转化成式(XI)化合物。在烷基化试剂如烯丙基溴存在下，用适当的碱处理式(XI)化合物，可合成式(XII)表示的4，5-二取代-3-吡嗪酮-2-羧酸酯。
将式(XII)化合物的羧基保护基团用常规的方法水解可将该化合物转化成羧酸。在将此羧酸纯化，或在某些不进行纯化的情况下，在惰性溶剂中用二苯基磷酰基叠氮化物和适当的碱如三乙胺进行处理，可生成相应的异氰酸酯。在一个本领域熟练技术人员已知的简单方法中，在有叔丁醇存在的情况下进行反应可得到其中R3是叔丁氧羰基的式(XIII)化合物。
按照常规的方法用三个步骤可将式(XIII)化合物转化成式(V)化合物。即，在共氧化剂如N-甲基吗啉-N-氧化物存在下，用催化剂量的四氧化锇使式(XIII)化合物转化成式(XIV)的二醇。然后，将式(XIV)化合物用高碘酸钠进行处理，以及用氧化剂如亚氯酸钠进行处理，可得到式(V)化合物。
式(V)中间体，即嘧啶-6-酮-1-乙酸(在式(V)化合物中，X是碳和Y是氮)，是已知化合物，参见例如日本专利公开号286946/1993，如果是未知的化合物可按照上述文献描述的方法制备。式(VI)的中间体，三嗪-5-酮-4-乙酸可按照流程3的路线合成。
流程3 式(XIX)的氨基腙(amidolazone)可按H.J.Metz和H.Neunhoeffer在Chem.Ber.115，2807-2818(1982)中所报道的方法合成。此氨基腙化合物可不经分离和纯化，在适当的碱存在下直接与二乙基氧代丙基二酸酯进行关环反应而转化成式(XX)3，4-二取代-5-三嗪酮-6-羧酸酯。将式(XX)的羧基保护基团用常规方法水解，从而将该化合物转化成式(XXI)3，4-二取代-5-三嗪酮-6-羧酸。
通过已知反应，如在叔丁醇存在下用二苯基磷酰基叠氮化物和适当的碱如三乙胺进行处理，可将式(XXI)的羧酸转化成式(XXII)化合物(在此情况下，R3＝叔丁氧羰基基团)。此转化已知是通过异氰酸酯进行，因此本领域熟练技术人员知道如果用胺或其类似物代替叔丁醇，很容易将该化合物转化成R3是脲类基团的相应化合物。
用把式(XIII)化合物转化成式(V)化合物相同的方法可将式(XXII)化合物转化成式(VI)化合物。
此步骤和上述制备式(I)化合物的中间体是本发明的一方面，如下文各步骤所述。这里所用的基团如上文定义。
(A)将式(II)的醇氧化成羰基的反应为了将羟基氧化成为羰基，可用常规方法氧化式(II)化合物，但是要优先选用不发生副反应的方法。通常，用下述方法氧化可得到该化合物在惰性溶剂，优选极性溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷之中，或在这些溶剂的混合溶剂之中进行反应，优选反应在过量氧化剂存在下，于大约-10至100℃，优选在10至50℃的温度范围内，更优选于室温左右进行反应。优选的氧化剂包括使用下述试剂过量的二甲亚砜和水溶性的碳化二亚胺和作为催化剂的三氟乙酸吡啶鎓；草酰氯、二甲亚砜和叔胺的三种化合物；氯代铬酸吡啶鎓的二氯甲烷溶液等。
如果在氧化反应条件下氨基是不稳定的，在氧化之前引入作为氨基保护基团的R3，并优选或必须在氧化之后除去保护基团。
(B)含有游离氨基的式(I)化合物的合成按常规的方法从含有常规的氨基保护基团的相应化合物上除去氨基保护基团。常规的消除方法包括例如在惰性溶剂如1，4-二噁烷之中，用强酸如氯化氢进行处理而消除；和在甲醇共有对甲苯磺酸的条件下进行加热处理而消除。这些反应可于-10至100℃，优选在10至50℃左右的温度范围内，更优选于室温左右进行。
通过式5化合物或其羧基的活性衍生物和R3’是氢的式(III)化合物之间的缩合反应可得到下面的化合物，但也可以按下述方法获得。
(C)R3是酰基的式(I)化合物的合成由R3是叔丁氧羰基的式(V)化合物，将所述叔丁氧羰基除去可得到其中R3是氢的，含有伯胺基的式(I)化合物，将所述伯胺基酰化得到目的化合物。酰化的简易方法是在在惰性溶剂四氢呋喃中，用和酰基相应的酰基卤化物进行酰化。另一常用方法是使相应的羧酸与偶合试剂如二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和其盐等进行缩合反应。
(D)R1或R2，或R2是COORa、CONRbRc的式(I)化合物的合成由具有HORa、HNRbRc基团的化合物与R1或R2上有COOH(或其活性衍生物)的式(I)化合物进行缩合反应而酰化。
(E)R3是磺酰基的式(I)化合物的合成将R3是氢的，含有游离氨基的式(I)化合物用相应于目的化合物的磺酰氯磺酰基化，可得到所需的化合物。在此情况下，反应可于室温或冰冷却下，在惰性溶剂如四氢呋喃中和在叔胺存在下进行。如果磺酰氯是买不到的，则可用本领域的已知的方法合成所需要的磺酰氯。
(F)常规的取代反应，由R3是氢，和具有Ra-L的式(I)的胺化合物中消除其中的L基团以合成R3是氢以外的Ra基团的式(I)化合物，L是常用的离出基团如卤素、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基。
(G)在其芳基或杂芳基基团上具有低级烷氧基取代基或低级酰氧基取代基基团的式(I)化合物时，使该化合物上相应的烷基醚或酰氧基酯进行离解反应，以合成R1、R2和R3中至少有一个在其芳基或杂芳基基团上有羟基取代基的式(I)化合物。
酰氧基可在酸或碱的条件下用常规的方法水解。
(H)R1或R2是羧基取代的，或R2是羧基(COORa中Ra是氢)的式(I)化合物的合成由具有羧基的相应酯化合物除去酯基可得到该化合物。此反应包括用碱如氢氧化钠水解，在苄基酯的情况下进行氢解，或在酸性条件等的情况下分解叔丁基酯。
(I)R3是RbRcNCO或RbRcNCS，和Ra是氢的式(I)化合物的合成采用常用方法，将含有游离氨基的式(I)化合物通过用相应于式RbNCO或RbNCS基团的异氰酸酯或硫代异氰酸酯将氨基酰化可得到该化合物。
(J)R2是烷基、芳烷基或杂芳烷基的式(III)化合物的合成将具有羧基或其活性衍生物的式(III)化合物与具有相应R2基团的烷基格利雅试剂、芳烷基格利雅试剂或杂芳烷基格利雅试剂反应使其烷基化而得到该化合物。
(K)式(I)或(II)化合物的常规合成按照常用方法使式(V)或(VI)化合物(或在其结构式中COOH的活性衍生物)与R3是氢的式(IV)或(III)化合物缩合可得到该化合物。
(L)上述(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)和(I)各项制备式(I)化合物的反应，按照这些反应，可得到与式(III)、(IV)、(V)和(VI)有同样基团的中间体化合物。这些中间体的缩合可给出类似的式(I)化合物。在某些情况下在上述所有合成步骤均需要使用保护基团。这些保护基可在合成终产物或所需化合物的阶段被除去。本领域熟练技术人员知道，对本发明中生产原料和最终产物的一系列步骤可进行改进，对缩合方法和消除保护基团的方法可适当的考虑改进。
以上述方法得到的式(I)化合物中，优选的化合物包括化合物号72、73、74、75、76、77、78、79、80和82等，特别优选的是79或82等。
式(V)化合物的优选实例如下2-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-5-苯基-3，4-二氢吡嗪-4-基乙酸(式(V)中，X是氮，Y是碳，R3是叔丁氧羰基，R1是苯基)，5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基乙酸(式(V)中，X是碳，Y是氮，R3是叔丁氧羰基，R1是苯基)，和6-叔丁氧羰基氨基-5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪基乙酸(式(V)中，X和Y均是氮，R3是叔丁氧羰基，R1是氢)。
式(III)化合物的优选实例如下(A)3-氨基-2-羟基-4-(4-羟基苯基)-丁酸甲酯(B)3-氨基-2-羟基-4-(3-氟-4-羟基苯基)-丁酸甲酯(C)3-氨基-2-羟基-4-苯基-N-丙酰基苯胺(D)3-氨基-2-羟基-4-苯基-N-苯甲基丁酰胺(E)3-氨基-2-羟基-4-苯基-N-苯乙基丁酰胺(F)3-氨基-2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-丁酸甲酯下面的化合物也是优选的化合物(A)2-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基戊烷(B)2-氨基-1，7-二苯基-3-羟基-4-氧代庚烷(C)2-氨基1，6-二苯基-3-羟基-4-氧代己烷(D)2-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基辛烷
(E)2-氨基-1，4-二苯基-3-羟基-4-氧代丁烷(F)7-氨基-3-羟基-5-氧代-8-苯基辛酸(G)2-氨基-1-(3-氟-4-羟基苯基)-3-羟基-4-氧代戊烷(H)2-氨基-1-(3-氟苯基)-3-羟基-4-氧代戊烷(I)2-氨基-1-(3-氯苯基)-3-羟基-4-氧代戊烷(J)2-氨基-3-羟基-1-(3-甲基苯基)-4-氧代戊烷(K)2-氨基-1-(4-氟苯基)-3-羟基-4-氧代戊烷(L)2-氨基-1-(4-氯苯基)-3-羟基-4-氧代戊烷(M)2-氨基-1-(3-氟苯基)-3-羟基-4-氧代辛酸乙酯(N)2-氨基-1-(3-氟苯基)-3-羟基-4-氧代辛烷-(4-甲基哌嗪)甲酰胺(O)2-氨基-3-羟基-7-(4-吗啉-4-基)-4-氧代-1-苯基庚烷(P)2-氨基-7-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基庚烷(Q)2-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基-7-(2-吡啶氧基)庚烷(R)3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酸甲酯如果将本发明化合物用作胃促胰酶的抑制剂，它们可单独使用，也可以与赋形剂或载体混合使用，并且可以诸如下述药物组合物的形式经口服或肠胃外给药注射剂、吸入剂、片剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂、胶囊、栓剂、滴剂、糊剂、软膏剂、喷雾剂等。作为赋形剂或载体，可选择使用药学上可接受的添加剂根据给药的途径或方法确定类型和组成，例如，在注射剂的情况下，通常优选使用氯化钠或多糖如葡萄糖、甘露糖醇等。在口服制剂的情况下，优选使用淀粉、乳糖、结晶纤维素、硬脂酸镁等。
在药物组合物中本发明化合物的含量可根据制剂不同而变化，但通常在0.1-100％(重量)，优选在1-98％(重量)的范围内。例如，在注射剂情况下，活性成分的含量通常在0.1-30％(重量)，优选在1-10％(重量)的范围内。在口服制剂情况下，本发明化合物与添加剂制成片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、液体、干糖浆等使用。胶囊、片剂、颗粒剂和粉剂中活性成分的含量通常在5-100％(重量)，优选在25-98％(重量)的范围内。
虽然剂量要根据年龄、体重、病人的症状、治疗的的目的等确定，但是对于肠胃外用药治疗用量通常为1-100mg/kg/天，对于口服用药治疗用量通常为5-500mg/kg/天。
本发明化合物的特征在于它们是低毒的，甚至以本发明化合物连续用药也不会引起高毒性的累积。例如，即使每天二次以100mg/kg给仓鼠口服本发明化合物三周，也没有观察到毒性症状。
下文以非限制性实施例描述本发明。除非另有说明，使用的是下述方法。
(1)溶剂在旋转蒸发器中，于5-20mmHg的减压条件下，在50℃或更低的温度下进行浓缩；(2)硅胶色谱使用BW-820 MH(Fuji Silicia)；制备薄层色谱必须使用的TLC板的厚度为0.25或0.5mm(Silica gel 60F254，20×20cm)(Merck)；洗脱溶剂/展开溶剂比例为体积/体积；(3)熔点未经校正，(dec)指分解；指出其熔点的物质是按实施例所述方法合成的物质，即使用同样的方法合成，如果该化合物是多晶形的，它可能显示出与所述的值不同的熔点；(4)最终产物给出了满意的核磁共振谱(NMR)；在NMR中，使用了Varian制造的Gemini-200(200MHz)，以ppm计，使用四甲基甲硅烷(TMS)为内标物；检测信号的形状使用了常用的缩写；(5)质谱使用VG Auto Spec(VG Co.，Ltd.)，用EI和FAB方法测定；(6)红外(IR)吸收光谱用IR分光光度计A-202(Nippon Bunko)测定，使用了聚苯乙烯膜作为标准物；(7)通常，TLC用于控制反应；反应时间仅仅是说明，最佳时间没必要说明；(8)写出产率仅为了说明，没有必要与最佳方法合成的物质的量一致，如果需要大量的物质，可重复进行合成直到得到了所需量的物质。
实施例下文将通过实施例对本发明进行详细地描述，但并不限制本发明。在下面的实施例中合成的式(I)化合物(表1-5)和式(II)化合物(表6-10)列于各表之中。
表1 化合物号 R0 R1 R2 R3 X Y Z37 Ph Ph Me Boc C N -CH2-38 Ph Ph Me HCl·H C N -CH2-39 Ph Ph -(CH2)3Ph Boc C N -CH2-40 Ph Ph -(CH2)3Ph HCl·H C N -CH2-41 Ph Ph -(CH2)2Ph Boc C N -CH2-42 Ph Ph -(CH2)2Ph HCl·H C N -CH2-43 Ph Ph n-Bu Boc C N -CH2-44 Ph Ph n-Bu HCl·H C N -CH2-45 Ph Ph Ph Boc C N -CH2-46 Ph Ph Ph HCl·H C N -CH2-
表2 化合物号 R0 R1 R2 R3 X Y Z47 Ph Ph -(CH2)3COOH Boc C N -CH2-48 Ph Ph -(CH2)3COOH HCl·H C N -CH2-49 3-F-4-OH-Ph Ph Me Boc C N -CH2-50 3-F-4-OH-Ph Ph Me HCl·H C N -CH2-51 3-F-Ph Ph Me Boc C N -CH2-52 3-F-Ph Ph Me HCl·H C N -CH2-53 3-F-Ph Ph -(CH2)3COOEt Boc C N -CH2-54 3-F-Ph Ph -(CH2)3COOEt HCl·H C N -CH2-55 4-F-Ph Ph Me Boc C N -CH2-56 4-F-Ph Ph Me HCl·H C N -CH2-
表3 化合物号 R0 R1 R2 R3 X Y Z57 4-Cl-Ph Ph Me Boc C N -CH2-58 4-Cl-Ph Ph Me HCl·H C N -CH2-59 3-Me-Ph Ph Me Boc C N -CH2-60 3-Me-Ph Ph Me HCl·H C N -CH2-61 3-Cl-Ph Ph Me Boc C N -CH2-62 3-Cl-Ph Ph Me HCl·H C N -CH2-63 2-F-Ph Ph Me Boc C N -CH2-64 2-F-Ph Ph Me HCl·H C N -CH2-65 4-AcO-3-F-Ph Ph Me Boc C N -CH2-66 Ph Ph OMe Boc N C -CH2-67 Ph Ph OMe HCl·H N C -CH2-
表4 化合物号 R0 R1 R2 R3 X Y Z68 3-F-Ph Ph
Boc C N -CH2-69 3-F-Ph Ph
2HCl·H C N -CH2-70 Ph Ph
Boc C N -CH2-71 Ph Ph
2HCl·H C N -CH2-72 Ph Ph
Boc C N -CH2-73 Ph Ph
HCl·H C N -CH2-74 Ph Ph
Boc C N -CH2-75 Ph Ph
2HCl·H C N -CH2-
表5 化合物号 R0 R1 R2 R3 X Y Z76 Ph Ph
Ac C N -CH2-77 Ph Ph
C N -CH2-78 Ph Ph
C N -CH2-79 Ph Ph
HCO C N -CH2-80 Ph Ph
Ac C N -CH2-81 Ph Ph
C N -CH2-82 Ph Ph
C N -CH2-
表6 化合物号 R0 R1 R2 R3 Rd X Y Z1 Ph Ph Me Boc H C N -CH2-2 Ph Ph -(CH2)3Ph Boc H C N -CH2-3 Ph Ph -(CH2)2Ph Boc H C N -CH2-4 Ph Ph n-Bu Boc H C N -CH2-5 Ph Ph Ph Boc H C N -CH2-6 Ph Ph -(CH2)3COOEt Boc H C N -CH2-7 4-AcO-3-F-Ph Ph Me Boc H C N -CH2-8 3-F-Ph Ph Me Boc H C N -CH2-9 3-F-Ph Ph -(CH2)3COOEt Boc H C N -CH2-10 3-F-Ph Ph
Boc H C N -CH2-
表7 化合物号 R0 R1 R2 R3 Rd X Y Z11 Ph Ph
Boc H C N -CH2-12 Ph Ph
Boc H C N -CH2-13 Ph Ph
Boc H C N -CH2-14 Ph Ph OMe Boc H N C -CH2-15 4-F-Ph Ph Me Boc H C N -CH2-15 4-Cl-Ph Ph Me Boc H C N -CH2-17 3-Me-Ph Ph Me Boc H C N -CH2-18 3-Cl-Ph Ph Me Boc H C N -CH2-19 3-F-4-OH-Ph Ph Me Boc H C N -CH2-
表8 化合物号 R0 R1 R2 R3 Rd X Y Z20 2-F-Ph Ph Me Boc H C N -CH2-21 Ph Ph
Ac H C N -CH2-22 Ph Ph
Boc Ac C N -CH2-23 Ph Ph
2HCl·H Ac C N -CH2-24 Ph Ph
Ac C N -CH2-25 Ph Ph
H C N -CH2-26 Ph Ph
Ac C N -CH2-27 Ph Ph
H C N -CH2-
表9 化合物号 R0 R1 R2 R3 Rd X Y Z28 Ph Ph
HCO Ac C N -CH2-29 Ph Ph
HCO H C N -CH2-30 Ph Ph
Ac Ac C N -CH2-31 Ph Ph
Ac H C N -CH2-32 Ph Ph -(CH2)3Ph
Ac C N -CH2-33 Ph Ph -(CH2)3Ph
H C N -CH2-34 Ph Ph -(CH2)3Ph Boc Ac C N -CH2-
表10 化合物号 R0 R1 R2 R3 Rd X Y Z35 Ph Ph
Ac C N -CH2-36 Ph Ph
H C N -CH2-
实施例中所用的式(III)化合物的中间体噁唑烷酮的酮衍生物[式(XXV)化合物]列于表11和12。
表11 中间体号 R0 R2 R3′ Z1 Ph Me Boc -CH2-2 Ph -(CH2)3Ph Boc -CH2-3 Ph -(CH2)2Ph Boc -CH2-4 Ph n-Bu Boc -CH2-5 Ph Ph Boc -CH2-6 Ph -(CH2)3COOEt Boc -CH2-7 3-F-4-OH-Ph Me Boc -CH2-8 3-F-Ph Me Boc -CH2-9 3-F-Ph -(CH2)3COOEt Boc -CH2-10 3-F-Ph
Boc -CH2-
表12 中间体号 R0 R2 R3′ Z11 Ph
Boc -CH2-12 Ph
Boc -CH2-13 Ph
Boc -CH2-14 4-F-Ph Me Boc -CH2-15 4-Cl-Ph Me Boc -CH2-16 3-Me-Ph Me Boc -CH2-17 3-Cl-Ph Me Boc -CH2-18 2-F-Ph Me Boc -CH2-
实施例12-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-1，6-二氢-2-苯基-1-嘧啶基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)丁基乙酰胺(化合物号37)和2-(5-氨基-6-氧代-1，6-二氢-2-苯基-1-嘧啶基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)丁基乙酰胺盐酸盐(化合物号38)的合成按下述方法进行。
(1)(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-5-(1-氧代乙基)-4-苯甲基噁唑烷(中间体号1)将(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-5-(N-甲氧基-N-甲基)氨基甲酰基-2，2-二甲基-4-苯甲基噁唑烷(1.50g，3.69mmol)溶于四氢呋喃(40ml)，于-14℃，氩气氛中，用10分钟时间向其中滴加甲基溴化镁的溶液(0.9M溶液，4.84ml，4.36mmol)。加完后，反应溶液于室温搅拌2小时，加入饱和氯化铵水溶液，反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝8/1至7/1)，得到 33 31450 690 19 7352 190 27 12054 45 3.6 3669 54 24 30272 2100 1.6 9073 550 2.9 4674 510 0.92 1175 220 1.0 2.655 920 98 -58 340 71 285160 450 9.1 10162 200 5.0 13176 190 0.19 12277 48 1.4 7.078 42 0.32 1.679 19 0.32 2.480 52 0.35 9.081 150 0.29 11482 19 0.14 0.74(“-”是指50％抑制浓度(IC50nM)为10,000或更大)
表14每种化合物对胃促胰酶以外的蛋白酶的50％抑制浓度(IC50μm)化合物编号 40 52 72 74 79 80 82蛋白酶人组织蛋白酶G 试验实施例2对肥大细胞失粒的抑制作用(A)制备肥大细胞将30ml肥大细胞缓冲溶液(150mM氯化钠，3.7mM氯化钾，3.0mM磷酸氢二钠，3.5mM磷酸二氢钠，5.6mM葡萄糖，pH7.0)注射到大鼠(SD，雄性，8-10周大)的腹部，收集会阴内腔细胞，并在800rpm离心5分钟，然后，以沉淀物形式收集腹腔渗入细胞。沉淀的细胞进一步用肥大细胞缓冲溶液洗涤二次，再以预定密度悬浮，并用于试验。(B)对肥大细胞失粒的抑制作用(对大鼠肥大细胞组胺释放的抑制作用)将上述方法(A)得到的肥大细胞以1×105细胞悬浮于肥大细胞缓冲溶液中，保持37℃。将2μl各种药物和200μl细胞悬浮液加入1.5ml保持在37℃的试管，在37℃孵化10分钟。孵化后，向其中加入2μl抗-IgE抗体(BETHYL Lab.Inc.)，并在37℃孵化15分钟。反应结束后，立即用冰冷却反应混合物，并于4℃在4000rpm离心5分钟，然后储存上清液。上清液中的组胺用邻苯二醛改性后用高效液相色谱测量，以测定50％抑制浓度(IC50μM)。结果列于表15。
表15各种化合物对肥大细胞释放组胺的50％抑制浓度(IC50μM)化合物 对组胺释放的抑制活性(IC50μM)40 1.844 1452 5054 3571 13试验实施例3对弹性蛋白酶活性的抑制作用(A)制备弹性蛋白酶在豚鼠(Hartley，雄性，6周大)的会阴内施用多粘菌素B(Sigma生产)，剂量为1mg，每周一次，共6-8周。在最后一次施用多粘菌素B时在豚鼠的会阴腔内注射50ml PBS(缓冲的磷酸盐水)，回收细胞。细胞在800rpm离心5分钟，并以沉淀物形式收集腹腔渗入细胞，然后悬浮于40％ Ficoll[40％Ficoll(Pharmacia生产)，HBSS(Hanks平衡盐溶液)]，并在非连续梯度(40％-90％)的Ficoll上层析。在1500rpm离心40分钟，回收弹性蛋白酶馏份。在此操作中，通常可得到99％或纯度更高的弹性蛋白酶。另外，细胞用RPMI 1640介质[10％BSA(BoehringerMannheim生产的牛血清清蛋白)]洗涤二次，再以预定密度悬浮，并用于试验。
(B)对弹性蛋白酶的抑制作用(对豚鼠弹性蛋白酶释放活性氧的抑制作用)将上述Ficoll密度梯度方法(A)得到的弹性蛋白酶(99％或纯度更高)以4×105的细胞密度悬浮于缓冲溶液(0.136M氯化钠，2.7mM氯化钾，1.8mM氯化钙，1.0mM氯化镁，11.9mM碳酸氢钠，5.5mM D-葡萄糖，5.0mM HEPES，0.36mM磷酸二氢钠，pH7.2)。将各种药物(2μl)和180μl细胞悬浮液放在96穴多孔板(为进行化学发光测定，使用白色类型的)上，该板预先保持于37℃。并在37℃孵化10分钟。孵化后，向其中加入20μl PAF(板型活化因子)(5×10-6M)和20μl鲁米诺溶液，并立即测定其化学发光(Luminoskan Labosystem)。测定5分钟的化学发光以计算50％抑制浓度(IC50μM)。结果列于表16。
表16各种化合物对弹性蛋白酶释放活性氧的50％抑制浓度(IC50μM)化合物 对活性氧释放的抑制活性(IC50μM)40 5.644 1852 2654 6269 2.571 2.6
权利要求
1.下述化学式(I)表示的乙酰胺衍生物或其药用盐 其中R0是苯基，在其环上被一个或多个选自下文定义的基团A的取代基所取代，基团A表示卤素和羟基；R1是(i)苯基，其可独立地具有一个或多个选自由ORa和COORa组成的基团B的取代基，其中Ra是氢、低级烷基、苯基1-7C烷基或苯基；R2表示1-8C的烷基、苯基1-7C烷基或苯基；或R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的1-8C的烷基；或含有环状基团G作为取代基的1-8C的烷基，所述的环状基团G选自4-吗啉-4-基、4-甲基呱嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基和2-吡啶氧基；R3是氢；或R3是作为酰基基团的(i)D(CH2)0-3·CO，(ii)D·CO·E·CO，或(iii)D·SO2·E·CO；或R3是作为磺酰基基团的D(CH2)0-3·SO2，其中基团D表示氢，1-6C直链的或支链的烷基基团、苯基，RbRcN，RaO或Ra，其中Ra～Rc各自的定义与上述的Ra定义相同，及基团E表示具有1至6个碳原子的二价连接的基团；X和Y各自独立地表示氮原子或碳原子；和Z表示亚甲基基团。
2.按照权利要求
1的通式(I)表示的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中R2表示下述基团R2是1-8C的烷基、苯基1-7C烷基和苯基；或R2表示上述定义的基团B，其中当式(I)中Y是氮原子和X是碳原子的这种情况除外，或含有基团B作为取代基的1-8C的烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的1-8C的烷基。
3.按照权利要求
1的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是苯基，在其环上有1-5个选自由卤素和羟基组成的基团A的取代基所取代；R2表示1-4C的烷基、苯基1-3C烷基或苯基；或R2表示上述定义的基团B或含有基团B作为取代基的1-3C的烷基；或含有上述定义的环状基团G作为取代基的1-3C的烷基；R3中的基团E表示1-6C直链的二价脂族连接的基团。
4.按照权利要求
1-3的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基或是由1或2个选自卤素和羟基取代基所取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是未取代的苯基、未取代的1-4C的烷基或被选自下述的取代基所取代的1-4C的烷基羧基、苯基、吡咯烷-1-基、吡啶基、吡啶氧基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基、嘧啶氧基、吡唑氧基、哒嗪氧基、1-3个碳的烷基取代的哌嗪-1-基、1-3个碳的烷基取代的哌嗪-1-基羰基和吗啉代基；R3是氢、低级酰基、甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基1-3烷基磺酰基或四氢呋喃甲酰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2-。
5.按照权利要求
1-3的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的R3选自氢、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级酰基、磺酰基和氨基磺酰基。
6.按照权利要求
1的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基或低级烷氧基取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是低级烷氧基；R3是氢或低级烷基羰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2-。
7.按照权利要求
1的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)丙基；R3选自氢、叔丁氧羰基、甲酰基、乙酰基、低级烷基磺酰基、苯基低级烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、低级烷氨基磺酰基、苯基低级烷氨基磺酰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2-。
8.按照权利要求
1的乙酰胺衍生物或其药用盐，其中式(I)中的各个符号表示下述含义R0是未取代的苯基；R1是未取代的苯基；R2是3-(2-吡啶氧基)丙基；R3选自氢、叔丁氧羰基、甲酰基、乙酰基、低级烷基磺酰基、苯基低级烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、低级烷氨基磺酰基、苯基低级烷氨基磺酰基；X是未取代的碳原子；Y是氮原子；和Z是-CH2-。
9.按照权利要求
1的乙酰胺衍生物或其药用盐，是2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(3-氟苯基)甲基}丁基乙酰胺或其药用盐。
10.按照权利要求
1的乙酰胺衍生物或其药用盐，是2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(4-吗啉-4-基)-1-苯基甲基}己基乙酰胺或其药用盐。
11.按照权利要求
1的乙酰胺衍生物或其药用盐，是2-(5-氨基或叔丁氧羰基氨基或乙酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-苯基甲基-6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)}己基乙酰胺或其药用盐。
12.按照权利要求
1的乙酰胺衍生物或其药用盐，是2-(5-氨基或叔丁氧羰基氨基或苯甲磺酰氨基或甲酰氨基或苯甲氨基磺酰氨基或4-吡啶甲氧基羰基氨基或乙酰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(2-吡啶氧基)-1-苯基甲基}己基乙酰胺或其药用盐。
13.按照权利要求
1的乙酰胺衍生物或其药用盐，是(A)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2-甲氧羰基-1-(4-羟基苯基)甲基-2-氧代}乙基乙酰胺，(B)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-三氢嘧啶-1-基)-N-{2-甲氧羰基-1-(3-氟-4-羟基苯基)甲基-2-氧代}乙基乙酰胺，(C)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2-氧代-2-苯基氨基甲酰基-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(D)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2-苄基氨基甲酰基-2-氧代-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(E)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2-氧代-2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(F)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2-甲氧羰基-1-(4-甲氧基苯基)甲基-2-氧代}乙基乙酰胺，(G)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2-氧代-2-苯乙基氨基甲酰基-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(H)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2-甲氧羰基-1-(4-甲氧基苯基)甲基-2-氧代}乙基乙酰胺，或它们的药用盐。
14.按照权利要求
1的乙酰胺衍生物或其药用盐，是(A)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)丁基乙酰胺，(B)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-6-苯基-1-苯基甲基)己基乙酰胺，(C)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-5-苯基-1-苯基甲基)戊基乙酰胺，(D)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)庚基乙酰胺，(E)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-3-苯基-1-苯基甲基)丙基乙酰胺，(F)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(6-羧基-2，3-二氧代-1-苯基甲基)己基乙酰胺，(G)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(3-氟-4-羟基苯基)甲基}丁基乙酰胺，(H)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(3-氟苯基)甲基}丁基乙酰胺，(I)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(3-氯苯基)甲基}丁基乙酰胺，(J)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(3-甲基苯基)甲基}丁基乙酰胺，(K)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(4-氟苯基)甲基}丁基乙酰胺，(L)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(4-氯苯基)甲基}丁基乙酰胺，(M)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-乙氧羰基-1-(3-氟苯基)甲基}己基乙酰胺，(N)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{1-(3-氟苯基)甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3，7-三氧代}庚基乙酰胺，(O)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(4-吗啉-4-基)-1-苯基甲基}己基乙酰胺，(P)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基)-1-苯基甲基}己基乙酰胺，(Q)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-苯基甲基-6-(2-吡啶氧基)}己基乙酰胺，(R)2-(3-氨基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢吡嗪-1-基)-N-(2-甲氧羰基-2-氧代-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(S)2-(5-氨基-1，6-二氢-6-氧代-1，3，4-三嗪基)-N-(2-甲氧羰基-2-氧代-1-苯基甲基)乙基乙酰胺，(T)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)丁基乙酰胺，(U)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)己基乙酰胺，(V)2-(5-叔丁氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-(2，3-二氧代-1-苯基甲基)庚基乙酰胺，(W)2-{5-(3-四氢呋喃甲酰氨基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)}-N-(2，3-二氧代-6-苯基-1-苯基甲基)己基乙酰胺，(X)2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-1-(2-氟苯基)甲基}丁基乙酰胺，或它们的药用盐。
15.按照权利要求
1所述的乙酰胺衍生物的盐，其中的药用盐选自(A)碱金属盐，碱土金属盐，铝盐，铵盐，或当式(I)的乙酰胺衍生物为酸性化合物时与可形成药学上可接受的阳离子的有机碱所形成的盐，(B)当式(I)的乙酰胺衍生物为碱性化合物时与可形成药学上可接受的阴离子的酸所形成的酸加成盐。
16.药物组合物，含有权利要求
1-15所述的乙酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分。
17.制备权利要求
1-15所述的乙酰胺衍生物或其药用盐的方法，该方法包括下述步骤(A)或(B)(A)为了合成式(I)的新颖乙酰胺衍生物，使下式(II)的醇氧化的步骤 如果存在醇保护基团，将其除去，然后将该化合物转化成式(I)的新颖乙酰胺衍生物，其中Rd是氢或羟基保护基团，或(B)将其中R3’为氢的下式(III)化合物或式(IV)化合物 式(III)或式(IV)中的R3’与权利要求
1中R3的定义相同，使其与下述式(V)化合物缩合 或与下述式(VI)化合物缩合 (上式中R0、R1、R2、R3、X、Y和Z与权利要求
1的定义相同。)
18.按照权利要求
17的式(II)化合物和其盐，其中R0、R1、R2、R3、X、Y和Z与权利要求
1的定义相同。
专利摘要
本发明涉及新颖的，具有取代的杂环基团和相邻的二羰基结构的乙酰胺衍生物，例如1-嘧啶基乙酰胺化合物、4-吡嗪基乙酰胺化合物、4-三嗪基乙酰胺化合物等，本发明化合物对胰凝乳蛋白酶类蛋白酶具有抑制活性，可用作所述酶的抑制剂，特别是作为胃促胰酶的抑制剂。本发明新颖的乙酰胺衍生物如式(I)所示，其中R
文档编号C07D239/42GKCN1169791SQ97197638
公开日2004年10月6日 申请日期1997年9月5日
发明者铃木良一, 石田晃一, 一 申请人:日本化药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan