专利名称:3，7-二取代-3-头孢烯化合物及其生产工艺的制作方法
本发明涉及新的3，7-二取代-3-头孢烯化合物及其可作药用的盐。
特别是涉及新的具有抗菌活性的3，7-二取代-3-头孢烯化合物及其可作药用的盐、它们的生产工艺、药用复合物、以及对因病原微生物引起感染疾病的治疗方法，这包括对已感染的人或动物给予上述药物。
因此，本发明的目的之一是提供新的3，7-二取代-3-头孢烯化合物及其可作药用的盐，它对一些病原微生物具有高的活性，并为有效的抗菌剂。
本发明另一目的是提供新的3，7-二取代-3-头孢烯化合物及其盐的生产工艺。
本发明进一步的目的是提供一种药用复合物，它含上述3，7-二取代-3-头孢烯化合物及其可作药用的盐作为活性成分。
本发明更进一步的目的是提供一种对由于病原微生物引起感染疾病的治疗方法，这包括对感染的人和动物服用3，7-二取代-3-头孢烯化合物及其可作药用的盐。
关于本发明的先有技术，例如，下列化合物为已知的。
但是，这些已知化合物的抗菌谱是受限制的，特别是其抗革兰氏阳性菌的作用不强。
在这种情况下，具有广抗菌谱的抗菌剂，特别是具有强的抗革兰氏阳性菌的作用是非常需要的。
为此，本发明的发明者经广泛研究的结果，已经成功地获得这种优良的抗菌剂。
本发明的新的3，7-二取代-3-头孢烯化合物，可用下列通式(Ⅰ)表示。
其中R1为氨基或保护了的氨基，R2为羧基或保护了的羧基，和R3为羟基或羟基-保护基。
化合物(Ⅰ)中具有下式立体特异的部分结构
(其中R3的含意如上述)，在本说明书中称为顺式，术语“顺式异构体”指的是该化合物具有上述的立体特异结构。
目的化合物(Ⅰ)的合适的盐类，为方便的、无毒的、并可作药用的盐类。它可包括用一种碱或一种酸加成的盐，例如，用一种无机碱加成的盐，如一种碱金属盐(如钠盐，钾盐，铯盐等)，一种碱土金属盐(如钙盐，镁盐等)，一种铵盐;用一种有机碱加成的盐，如，一种有机胺盐(如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己胺盐，N，N′-二苄基亚乙基二胺盐等)等等;一种无机酸加成的盐(如盐酸盐，溴氢酸盐，硫酸盐，磷酸盐等);一种有机羧酸或磺酸加成的盐(如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等);用碱性或酸性的氨基酸加成的盐(如精氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸等)等等。
本发明的目的化合物(Ⅰ)或其盐可由下列反应图阐明的工艺来制备。
工艺2
其中R1，R2和R3各自的含意如上述，R1a为保护了的氨基，R2a为保护了的羧基，
R2b为酯化了的羧基，R3a为羟基-保护基，x为一种酸的残基，和y为可用结构式
取代的基团，在本发明的起始化合物中，化合物(Ⅳ)和它的中间体是新的，并可用下面的通式表示。
其中R2和x各自的含意如上述，和A为亚甲基或式＝N～OR3基团，其中R3为氢或羟基-保护基，或其盐，并可通过下列反应图阐明的工艺或用常规方法来制备。
或其氨基的反应活性衍生物或其盐
其中R2，A和X各自的含意如上述。
在本说明书的上面及以后的叙述中，本发明范围内所包括的适当实例和各种定义的说明，详细解释如下术语“低级”除另有说明外，指的是1～6碳原子，更可取是指1～4碳原子。
术语“高级”除另有说明外，指的是7～20碳原子。
合适的“保护了的氨基”基团，可包括一种常用于青霉素和头孢菌素化合物中的氨基-保护基，例如，下面所述的酰基;芳(低级)烷基如单-(或双或三)苯基(低级)烷基(如苄基，二苯甲基，三苯甲基等);低级烷氧羰基(低级)亚烷基或它的烯胺互变异构体(如1-甲氧基羰基-1-丙烯基-2等);二(低级)烷氨基亚甲基(如二甲氨基亚甲基等)等等。
合适的“酰基”可包括一种脂肪族酰基，一种芳香族酰基，一种杂环酰基和一种用芳香族或杂环基团取代的脂肪族酰基。
脂肪族酰基可包括饱和的或未饱和的，无环的或环状的酰基，例如低级烷酰基(如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基等)，低级烷基磺酰基(如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基等)，低级烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，叔-丁氧羰基等)，低级链烯酰基(如丙烯酰基，异丁烯酰基，丁烯酰基等)，(C3～C7)-环烷基羰基(如环己烷基羰基等)，脒基等等。
芳香酰基可包括芳酰基(如苯甲酰基，甲苯酰基，二甲苯酰基等)，芳基磺酰基(如苯磺酰基，甲苯磺酰基等)等等。
杂环酰基可包括杂环羰基(如呋喃甲酰基，噻吩甲酰基，烟酰基，异烟酰基，噻吩基羰基，噻二唑基羰基，四唑基羰基等)等等。
用芳香基团取代的脂肪族酰基可包括芳(低级)烷酰基，如苯(低级)烷酰基(如苯乙酰基，苯丙酰基，苯己酰基等);芳(低级)烷氧羰基，如苯(低级)烷氧羰基(如苄氧羰基，苯乙氧羰基等);苯氧基(低级)烷酰基(如苯氧乙酰基，苯氧丙酰基等)等等。
用杂环基团取代的脂肪族酰基，可包括噻吩基乙酰基，咪唑基乙酰基，呋喃基乙酰基，四唑基乙酰基，噻唑基乙酰基，噻二唑基乙酰基，噻吩基丙酰基，噻二唑基丙酰基等等。
这些酰基基团可进一步被一个或多个合适的取代基取代，例如低级烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基等)，卤素(如氯，溴，碘，氟)，低级烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基等)，低级烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，戊硫基，己硫基等)，硝基等等;最好是有这种取代基的酰基，即单(或双或三)卤代(低级)烷酰基(如氯乙酰基，溴乙酰基，二氯乙酰基，三氟乙酰基等);单(或双或三)卤代(低级)烷氧羰基(如氯甲氧羰基，二氯甲氧羰基，2，2，2-三-氯乙氧羰基等);硝基(或卤代或低级烷氧基)苯(低级)烷氧羰基(如硝基苄氧羰基，氯代苄氧羰基，甲氧基苄氧羰基等)等等。
合适的“保护了的羧基”可包括一种酯化的羧基，它常用在青霉素或头孢菌素化合物中。
在“酯化的羧基”中的合适的“酯部分”可包括低级烷酯(如甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，丁酯，异丁酯，叔-丁酯，戊酯，叔-戊酯，己酯等);低级链烯酯(如乙烯基酯，烯丙基酯等);低级炔基酯(如乙炔基酯，丙炔基酯等);低级烷氧(低级)烷基酯(如甲氧甲基酯，乙氧甲基酯，异丙氧甲基酯，1-甲氧基乙酯，1-乙氧基乙酯等);低级烷硫(低级)烷基酯(如甲硫基甲酯，乙硫基甲酯，乙硫基乙酯，异丙硫基甲酯等);羧基取代的低级烷基酯(如羧基甲酯，2-羧基乙酯，3-羧基丙酯等);保护的羧基取代的低级烷基酯，例如低级烷氧羰基-取代的-低级烷基酯(如叔-丁氧羰基甲酯，2-叔-丁氧羰基乙酯，3-叔-丁氧羰基丙酯等);单(或二或三)卤代(低级)烷基酯(如2-碘代乙酯，2，2，2-三氯乙酯等);低级烷酰氧基(低级)烷基酯〔如乙酰氧基甲酯，丙酰氧基甲酯，丁酰氧基甲酯，戊酰氧基甲酯，新戊酰氧基甲酯，己酰氧基甲酯，1.(或2)-乙酰氧基乙酯，1(或2或3)-乙酰氧基丙酯，1(或2或3或4)-乙酰氧基丁酯，1(或2)-丙酰氧基乙酯，1(或2)-丙酰氧基丙酯，1(或2)-丁酰氧基乙酯，1(或2)-异丁酰氧基乙酯，1(或2)-新戊酰氧基乙酯，1(或2)-己酰氧基乙酯，异丁酰氧基甲酯，2-乙基丁酰氧基甲酯，3，3-二甲基丁酰氧基甲酯，1(或2)-戊酰氧基乙酯等〕;高级烷酰氧基(低级)烷基酯〔如庚酰氧基甲酯，辛酰氧基甲酯，壬酰氧基甲酯，癸酰氧基甲酯，十一酰氧基甲酯，十二酰氧基甲酯，十三酰氧基甲酯，十四酰氧基甲酯，十五酰氧基甲酯，十六酰氧基甲酯，十七酰氧基甲酯，十八酰氧基甲酯，十九酰氧基甲酯，二十酰氧基甲酯，1(或2)-庚酰氧基乙酯，1(或2)-辛酰氧基乙酯，1(或2)-壬酰氧基乙酯，1(或2)-癸酰氧基乙酯，1(或2)-十一酰氧基乙酯，1(或2)-十二酰氧基乙酯，1(或2)-十三酰氧基乙酯，1(或2)-十四酰氧基乙酯，1(或2)-十五酰氧基乙酯，1(或2)-十六酰氧基乙酯，1(或2)-十七酰氧基乙酯，1(或2)-十八酰氧基乙酯，1(或2)-十九酰氧基乙酯，1(或2)-二十酰氧基乙酯等〕;低级烷氧羰氧基(低级)烷基酯〔如甲氧羰氧基甲酯，乙氧羰氧基甲酯，丙氧羰氧基甲酯，异丙氧羰氧基甲酯，叔-丁氧羰氧基甲酯，1(或2)-甲氧羰氧基乙酯，1(或2)-乙氧羰氧基乙酯，1(或2)-丙氧羰氧基乙酯，1(或2)-异丙氧羰氧基乙酯，1(或2)-丁氧羰氧基乙酯，1(或2)-异丁氧羰氧基乙酯，1(或2)-叔-丁氧羰氧基乙酯，1(或2)-己氧羰氧基乙酯，1(或2或3)-甲氧羰氧基丙酯，1(或2或3)-乙氧羰氧基丙酯，1(或2或3)-异丙氧羰氧基丙酯，1(或2或3或4)-乙氧羰氧基丁酯，1(或2或3或4)-丁氧羰氧基丁酯，1(或2或3或4或5)-戊氧羰氧基戊酯，1(或2或3或4或5)-新戊氧羰氧基戊酯，1(或2或3或4或5或6)-乙氧羰氧基己酯等〕;(5-低级烷基-2-氧代-1，3-二氧戊环基-4)(低级)烷基酯〔如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环基-4)甲酯，(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧戊环基-4)甲酯，(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧戊环基-4)乙酯等〕;低级烷磺酰基(低级)烷基酯(如甲磺酰甲酯，2-甲磺酰乙酯等);可具有一个或多个取代基的芳(低级)烷基酯，例如具有一个或多个合适取代基的单-(或二或三)苯基(低级)烷基酯(如苄酯，4-甲氧基苄酯，4-硝基苄酯，苯乙酯，二苯甲酯，三苯甲酯，双-(甲氧基苯基)甲酯，3，4-二甲氧基苄酯，4-羟基-3，5-二-叔-丁基苄酯等);具有一个或多个合适取代基的芳基酯(如苯酯，甲苯酯，叔-丁基苯酯，二甲苯酯，三甲苯酯，异丙苯酯，水杨酸酯等);杂环酯(如2-苯并(c)呋喃酮基酯等)等等。
合适的“酸的残基”可包括卤素(如氟，氯，溴，碘等)，酰氧基，其中的酰基部分可为前面所提到的基团等。
合适的“酯化的羧基”可为上面所述的保护了的羧基。
合适的“羟基-保护基”可包括前面所说的酰基，芳(低级)烷基(如苄基，三苯甲基等)，低级烷氧基(低级)烷基(如1-甲基-1-甲氧基乙基，甲氧基丙基等)，四氢吡喃基等等。
合适的“可用式
取代的基团”可包括前面提到的酸的残基，例如卤素;酰氧基，例如，低级烷酰氧基(如乙酰氧基等)。
目的化合物(Ⅰ)中的术语R1，R2和R3的具体内容如下术语“R1”为氨基或芳(低级)烷氧基，例如单(或二或三)苯基(低级)烷氨基，较好为氨基或三苯基(C1～C4)烷氨基，最好为氨基或三苯甲氨基;
术语“R2”为羧基或酯化了的羧基，例如低级烷酰氧基(低级)烷氧羰基和芳(低级)烷氧羰基，它可被硝基取代，较好的为羧基，C1～C4烷酰氧基(C1～C4)烷氧羰基，硝基苯基(C1～C4)烷氧羰基或二苯基(C1～C4)烷氧羰基，而最好的是羧基，新戊酰氧基甲氧羰基，硝基苄氧羰基或二苯甲氧羰基。
术语“R3”为氢，四氢吡喃基或酰基，例如低级烷酰基，较好为氢，四氢吡喃-2-基或C1～C4烷酰基，最好为氢，四氢吡喃-2-基或乙酰基。
本发明的目的化合物的制备工艺详述如下。
工艺1目的化合物(Ⅰ)或其盐，可由化合物(Ⅱ)或其氨基的反应活性衍生物或其盐，与化合物(Ⅲ)或其羧基的反应活性衍生物或其盐反应来制备。
合适的化合物(Ⅱ)的氨基的反应活性衍生物，可包括由化合物(Ⅱ)与羰基化合物例如醛、酮等反应，生成的席夫碱型亚氨基或它的互变异构烯胺型异构体;由化合物(Ⅱ)与甲硅烷基化合物，例如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，N-双(三甲基甲硅烷基)脲等反应，生成的甲硅烷基衍生物;以及由化合物(Ⅱ)与三氯化磷或光气等反应生成的衍生物。
合适的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的盐，可包括一种酸加成的盐，例如一种有机酸盐(如醋酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐等)或一种无机酸盐(如盐酸盐，溴氢酸盐，硫酸盐，磷酸盐等);一种金属盐(如钠盐，钾盐，钙盐，镁盐);铵盐;一种有机胺盐(如三乙胺盐，二环己胺盐等)等等。
合适的化合物(Ⅲ)的羧基的反应活性衍生物，可包括一种酰基卤，一种酸酐，一种活化的酰胺，一种活化的酯等等。合适的例子可以是一种酰氯，一种酸的叠氮物，一种酸的混合酸酐，例如取代的磷酸(如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苄基磷酸，卤代磷酸等)，二烷基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，硫酸，烷基碳酸，脂肪族羧酸(如新戊酸，戊酸，异戊酸，2-乙基丁酸或三氯乙酸等)或芳香族羧酸(如苯甲酸等);一种对称的酸酐;一种用咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑等活化的酰胺;或一种活化的酯(如氰甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲亚氨基甲基〔(CH3)2+N＝CH-〕酯，乙烯基酯，炔丙基酯，对-硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯苯酯，五氯苯酯，甲磺酰苯酯，苯偶氮基苯酯，苯硫酯，对-硝基苯硫酯，对-甲苯基硫酯，羧甲硫酯，吡喃酯，吡啶酯，哌啶酯，8-喹啉基硫酯等)，或一种具有N-羟基化合物的酯(如N，N-二甲基羟胺，1-羟基-2-(1H)-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯邻二甲酰亚胺，1-羟基-1H-苯并三唑，1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等)等等。这些具反应活性的衍生物可按照所用的化合物(Ⅲ)的种类任意选用。
该反应通常在常用的溶剂中进行，例如水，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，氯化乙烯，四氢呋喃，醋酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶或任一对反应无不良影响的其它溶剂。这些常用的溶剂也可以与水混合应用。
当化合物(Ⅲ)在反应中以游离酸的形式或其盐形式应用时，反应最好是在常规的缩合剂存在下进行，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉乙基碳化二亚胺;N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺;N，N′-二乙基碳化二亚胺，N，N′-二异丙基碳化二亚胺，N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺;N，N-羰基-双-(2-甲基咪唑);五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺;二苯乙烯酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;1，1′-(羰基二氧代)-二苯并三唑，1，1′-二苯并三唑基草酸酯;三烷基亚磷酸酯;乙基多磷酸酯;异丙基多磷酸酯;氧氯化磷(磷酰氯);三氯化磷;亚硫酰氯;草酰氯;三苯基膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-(间-磺苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐;1-(对-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由二甲基甲酰胺与亚硫酰氯，光气，氧氯化磷等反应制备的所谓Vilsmeier试剂等等。
反应也可在一种无机或有机碱，例如碱金属重碳酸盐，三(低级)烷基胺，吡啶，N-(低级)烷基吗啉，N，N-二(低级)烷基苄胺等存在下进行。反应的温度不是严格的，反应通常在冷却到温热的温度之间进行。
本反应在其范围内包括，R3的羟基保护基在本工艺的反应或后处理步骤期间被除去。
工艺2化合物(Ⅰb)或其盐可通过将化合物(Ⅰa)或其盐经羧基保护基的消除反应而制得。
化合物(Ⅰa)和(Ⅰb)的合适盐可包括如化合物(Ⅰ)中所列举的同样的盐。
这种消除反应的合适的方法可包括常规的方法例如水解，还原等等。
(ⅰ)水解法水解最好是在一种酸存在下进行。
合适的酸可以是一种无机酸(如盐酸，氢溴酸，硫酸等)，一种有机酸(如甲酸，醋酸，三氟乙酸，丙酸，甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸等)，一种酸性离子交换树脂等等。如果在此反应中应用有机酸，如三氟乙酸和对-甲苯磺酸，反应最好在阳离子捕集剂(如茴香醚)存在下进行。
此外，在此反应中亦可不用上面的酸，而用路易氏酸，如三氟化硼，三氟化硼醚合物，三氯化铝，五氯化锑，氯化铁，氯化锡，四氯化钛，氯化锌等等。如果用路易氏酸，反应最好是在阳离子捕集剂(例如茴香醚)存在下进行。
水解通常是在常用的对反应无不良影响的溶剂存在或无溶剂存在下进行，这些溶剂例如水，甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，四氢呋喃，N，N′-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二噁烷，二氯甲烷，或它们的混合溶剂，此外上面提到的酸如果为液体时，也能用作溶剂。
该水解反应的温度不是严格的，反应通常在冷却至稍高的温度下进行。
(ⅱ)还原法用常规方法进行还原，包括化学还原和催化还原。
化学还原中应用的合适的还原剂，是一种金属的混合物(如锡，锌，铁等)或金属的化合物(如氯化铬，醋酸铬等)和一种有机或无机酸(如甲酸，醋酸，丙酸，三氯乙酸，对-甲苯磺酸，盐酸，氢溴酸等)。
催化还原中应用的合适的还原剂，是常用的一类催化剂，例如铂催化剂(如铂片，海绵铂，铂黑，胶体铂，氧化铂，铂丝等)，钯催化剂(如海绵钯，钯黑，氧化钯，钯/炭，胶体钯，钯/硫酸钡，钯/碳酸钡等)，镍催化剂(如还原镍，氧化镍，阮内镍等)，钴催化剂(如还原钴，阮内钴等)，铁催化剂(如还原铁，阮内铁等)，铜催化剂(如还原铜，阮内铜，伍尔曼(Ullman)铜等)等等。
还原通常在常规的对反应无不良影响的溶剂中进行，例如水，甲醇，乙醇，丙醇，N，N-二甲基甲酰胺，或其混合溶剂。另外，如果上面提到的用于化学还原的酸是液体，它们也能用作为一种溶剂。此外，用于催化还原的合适的溶剂可以是上面提到的溶剂，和其它常用的溶剂例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃等，或它们的混合溶剂。
这种还原反应的温度不是严格的，反应通常在冷却至温热的温度下进行。
这种羧基保护基的消除反应，包括R1的保护氨基变为游离氨基或R3的羟基-保护基在本工艺的反应或后处理步骤期间同时被除去。
工艺3化合物(Ⅰ)或其盐可由化合物(Ⅳ)或其盐与化合物(Ⅴ)反应而制得。
化合物(Ⅳ)的合适的盐可包括如化合物(Ⅰ)所列举的同样的盐。
这种反应通常在常规的对反应无不良影响的溶剂中进行，例如醋酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二噁烷，水，醋酸，甲酸等，或它们的混合溶剂。
这种反应的温度是不严格的，反应通常在冷却至温热的温度下进行。
工艺4化合物(Ⅰc)或其盐可由化合物(Ⅰb)或其盐通过酯化而制得。
化合物(Ⅰb)和(Ⅰc)的合适的盐可为化合物(Ⅰ)中所列举的那些盐。
本反应可由反应化合物(Ⅰb)或其盐与酯化剂进行。
合适的酯化剂可以是式Z-R7的化合物，其中R7为上述酯化了的羧基的酯部分，和Z为羟基或它的具反应活性的衍生物。
合适的Z为羟基的反应活性衍生物，可包括一种酸的残基，例如前面所说的卤素、酰氧基或其同类物。
本反应通常在一种溶剂中进行，例如二甲基甲酰胺，吡啶，六甲基磷酸三酰胺，二甲基亚砜或任何一种其它的对反应无不良影响的溶剂。
如果化合物(Ⅰb)用游离酸的形式，这种反应最好是在如工艺1所述的一种碱或缩合剂存在下进行。
这种反应的温度不是严格的，最好在冷却、室温或温热下进行。
工艺5化合物(Ⅰe)或其盐，可由文中提到的化合物(Ⅰd)或其盐，通过羟基-保护基的消除反应来制备。
化合物(Ⅰd)和(Ⅰe)的合适的盐可包括如化合物(Ⅰ)所列举的同样的盐。
化合物(Ⅰb)的羟基-保护基的这种消除反应，可用前面所述的工艺2的类似方法进行，因此使用的试剂和反应条件(例如溶剂，反应温度等)是工艺2提到的那些。
此消除反应在其范围内包括，R1的保护氨基和/或R2的保护的羧基在本工艺的反应或后处理步骤期间转变为相应的游离氨基和/或游离的羧基。
工艺6化合物(Ⅰg)或其盐，可由化合物(Ⅰf)或其盐，通过氨基保护基的消除反应来制备。
化合物(Ⅰf)和(Ⅰg)的合适的盐，可包括如化合物(Ⅰ)所列举的同样的盐。
这种消除反应可用前面所述的工艺2的类似方法进行，因此使用的试剂和反应条件(例如溶剂，反应温度等)是工艺2提到的那些。
此消除反应在其范围内包括，R2的保护羧基变为游离的羧基和R3的羟基-保护基在本工艺反应或后处理步骤期间亦同时被除去。
工艺7
目的化合物(Ⅰ)或其盐，可由化合物(Ⅵ)或其盐与化合物(Ⅸ)或它的反应活性衍生物，进行反应来制备。
化合物(Ⅵ)的合适的盐可包括如化合物(Ⅰ)所列举的同样的盐。
合适的化合物(Ⅸ)的巯基的反应活性衍生物，可包括一种金属盐，例如一种碱金属盐(如钠盐，钾盐等)，一种碱土金属盐(如镁盐等)等等。
这种反应可在碘化钠，硫代氰酸钠等存在下进行。
此反应通常是在溶剂中进行，例如水，丙酮，氯仿，硝基苯，二氯甲烷，氯化乙烯，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙醚，四氢呋喃或任一其它的对反应无不良影响的常规溶剂，最好具有强的极性，在使用时可与水混合。
当化合物(Ⅵ)和/或化合物(Ⅸ)在反应中以游离的形式应用时，此反应最好在一种碱存在下进行，例如一种有机或一种无机碱，如碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐，碱金属的重碳酸盐，三烷基胺，吡啶等等，并最好在中性条件下进行。反应温度不是严格的，反应通常在室温或在加热下进行。
本发明的起始化合物的制备工艺详述于下工艺①化合物(Ⅷ)或其盐，可由化合物(Ⅱ)或其氨基的反应活性衍生物或其盐，与化合物(Ⅶ)或其羧基的反应活性衍生物或其盐，进行反应来制备。
合适的化合物(Ⅶ)的反应活性衍生物，可包括一种酰卤，如酰氯，酰溴或同类物，例如它们可由双烯酮与卤素反应来制备。
化合物(Ⅶ)的合适的盐，可包括化合物(Ⅰ)所列举的与碱形成的同样的盐，化合物(Ⅷ)的合适的盐可包括如化合物(Ⅰ)的同样的盐。
此反应通常在一种常用的对反应无不良影响的溶剂中进行，例如水，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，苯，二氯甲烷，氯化乙烯，四氢呋喃，醋酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，六甲基磷酰胺等，或它们的混合溶剂。
此反应的温度不是严格的，反应通常在冷却至温热下进行。
工艺②化合物(Ⅳa)或其盐，可由化合物(Ⅷ)或其盐，与一种亚硝基化剂反应来制备。
化合物(Ⅳa)的合适的盐，可包括如化合物(Ⅰ)所列举的同样的一些盐。
合适的亚硝基化剂，可包括亚硝酸和其常用的衍生物，例如亚硝酰卤(如亚硝酰氯，亚硝酰溴等)，亚硝酸碱金属盐(如亚硝酸钠，亚硝酸钾等)，亚硝酸烷基酯(如亚硝酸丁酯，亚硝酸戊酯，亚硝酸异戊酯等)，等等。
如果用亚硝酸盐或其碱金属盐作为亚硝基化剂，最好在一种酸存在下进行反应，例如一种无机或有机酸(如盐酸，硫酸，甲酸，醋酸等)。
这种反应最好在酰氯(如乙酰氯)或一种活化的亚甲基化合物，如乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯等的存在下进行。
这种反应通常在一种常用的对反应无不良影响的溶剂中进行，例如水，醋酸，苯，甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷或它们的混合溶剂。此反应温度不是严格的，最好在冷却至温热范围内进行反应。
此反应的化合物(Ⅳa)可包括顺式异构体，反式异构体和其在羟亚氨基上的混合异构体，这种化合物可用部分结构式来表示
在工艺1至7中得到的目的化合物(Ⅰ)，(Ⅰb)，(Ⅰc)，(Ⅰe)和(Ⅰg)，在工艺①和②中得到的化合物(Ⅳa)和(Ⅷ)可用常法分离和纯化，例如提取，沉淀，分步结晶，重结晶，色谱层析等等。
关于目的化合物(Ⅰ)，如果它的R1有一个游离氨基，和R2有一个游离羧基，可用常法转变为可作药用的盐。
本发明的目的化合物(Ⅰ)及其可作药用的盐是新的，并显示高的抗菌活性，它能抑制多种致病微生物的生长，包括革兰氏阳性和阴性菌，特别是革兰氏阳性菌例如金黄色葡萄球菌，因此为有效的抗菌剂。
为了阐明本目的化合物的有效性，将本发明的有代表性的化合物的抗菌作用与已知化合物进行比较结果如下所示最小抑菌浓度(A)试验方法用下面描述的二倍琼脂平板稀释法测定体外抗菌活性。
取一白金耳的每一试验菌株，在胰蛋白酶大豆肉汤中(每毫升含108活的细胞)的过夜培养物，在含有代表性的试验化合物的梯度浓度的心浸液琼脂平板上(HI-agar)划线，在37℃孵化20小时后，其最小抑菌浓度(MIC)用微克/毫升来表示。
(B)试验化合物7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羟酸(顺式异构体)〔即下面的化合物(A)〕7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酰氨基〕-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)〔对照化合物(A)〕〔即下面的化合物(A)〕头孢噻肟钠〔对照化合物(B)的钠盐〕〔即下面的化合物(B)〕头孢甲肟〔对照化合物(C)〕〔即下面的化合物(C)〕头孢替安〔对照化合物(D)〕〔即下面的化合物(D)〕(C)试验结果最小抑菌浓度(微克/毫升)化合物(Ⅰ) (A) (B) (C) (D)试验菌株金黄色葡萄球菌32 0.39 1.56 3.13 3.13 1.56金黄色葡萄球菌3004 6.25 50 ＞100 ＞100 ＞100大肠杆菌29 ＜0.025 0.10 0.05 0.05 0.39供治疗服用时，本发明的目的化合物(Ⅰ)及其可作药用的盐，是以常规的药物剂型应用，这种制剂包含该化合物作为有效成分，与药用载体，例如一种有机的或无机的固体或液体赋形剂相混合，这些赋形剂适于口服，注射和外用。这些药物制剂可为固体剂型例如片剂，颗粒剂，粉剂，胶囊，或为液体剂型例如溶液剂，混悬剂，糖浆剂，乳剂，柠檬水剂等等。
需要时上面的制剂辅料可包括，稳定剂，湿润剂，和其它常用的添加物例如乳糖，枸橼酸，酒石酸，硬脂酸，硬脂酸镁，石膏粉，蔗糖，玉米粉，滑石，明胶，琼脂，果胶，花生油，橄榄油，可可脂，乙二醇等等。
化合物(Ⅰ)的剂量可依据年令，病人的情况，疾病的种类，所选用的某一种类的化合物(Ⅰ)等的不同而不同。病人的一般服用剂量为每日1毫克到4000毫克或更多。在治疗由致病微生物引起的感染疾病时，应用本发明的目的化合物(Ⅰ)的平均单一剂量约为50毫克，100毫克，250毫克，500毫克，1000毫克，2000毫克。
下面给出说明本发明目的制备例和实施例。
制备1将由双烯酮(1.15克)和溴(2.15克)在二氯甲烷(7.5毫升)中的溶液冷却到-20℃以下，所得到的4溴代乙酰乙酰溴加到7-氨基-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(3.5克)和N，N′-双(三甲基甲硅烷基)脲(6.5克)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液中，于-15℃搅拌30分钟。将该反应混合物倾入乙酸乙酯(100毫升)和水(150毫升)的混合物中。分出有机层，用水和盐水洗涤，然后蒸发。残留物在二异丙醚(300毫升)中磨成粉状，过滤收集生成的沉淀，真空干燥，得7-(4-溴代乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羰酸(4.64克)。
NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.90-4.00(4H，m)，4.20(2H，ABq，J＝12Hz)，4.50(2H，S)，5.20(H，d，J＝5Hz)，5.73(1H，d-d，J＝5Hz，8Hz)，8.70(1H，S)，9.10(1H，d，J＝8Hz)制备2按照制备1相似的方法可得到下面化合物。
7-(4-氯代乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯。
IR(液体石蜡)1775，1710厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.40-3.93(4H，m)，4.18和4.63(2H，ABq，J＝14Hz)，4.55(2H，S)，5.16(1H，d，J＝5Hz)，5.84(1H，d-d，J＝5Hz，8Hz)，7.01(1H，S)，7.28(1H，S)，7.13-7.67(10H，m)，8.52(1H，S)，9.04(1H，d，J＝8Hz)制备3(1)在冰冷却下，将吡啶(0.47毫升)加入到2-(2-三苯甲氨基-噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酸二苯甲基酯(顺式异构体)(2.8克)在二氯甲烷(56毫升)的溶液中，再加入乙酰氯(0.47毫升)的二氯甲烷(5.6毫升)溶液。冰冷却下搅拌20分钟后，用水洗涤该反应混合物，再用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，残留物在二乙醚和正-己烷的混合物中磨成粉状，过滤收集生成的沉淀物，得到2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酸二苯甲基酯(顺式异构体)(3.0克)。
IR(液体石蜡)3310，1750，1600，1530厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)1.88(3H，S)，6.75(1H，S)，7.07-7.57(26H，m)，8.87(1H，S)(2)在冰冷却下，将三氟代醋酸(5毫升)加入到2-(2-三苯甲氨基-噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酸二苯甲基酯(顺式异构体)(3.0克)在二氯甲烷(60毫升)和苯甲醚(1.5毫升)混合溶剂的溶液中，搅拌4小时得到结晶，过滤收集，并用二异丙醚和水洗涤，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酸(顺式异构体)(0.5克)。
NMR(二甲基亚砜-d6，δ)1.48(3H，S)，7.22(1H，S)，7.13-7.47(2H，m)制备4室温下，将亚硝酸异戊酯(176克)和乙酰氯(91.8克)加入到7-(4-氯代乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(720克)在二氯甲烷(13立升)的溶液中，在同温度下搅拌1小时，将该反应混合物倾入四氢呋喃(3.2立升)和饱和的氯化钠水溶液(7.2立升)的混合物中。分出有机层，用盐水(7.2立升)洗涤，然后干燥，蒸发该溶液，残留物在正-己烷(36升)中磨成粉，过滤收集沉淀物，用正-己烷洗涤，五氧化二磷干燥，得到7-(4-氯代-2-羟基亚氨乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(688.6克)。
IR(液体石蜡)1780，1710厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.57和3.8(2H，ABq，J＝18HZ)，4.68和4.22(2H，ABq，J＝14HZ)，4.76(2H，S)，5.06(1H，d，J＝5HZ)，5.86(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，7.02(1H，S)，7.28(1H，S)，7.17-7.63(10H，m)，8.31(1H，S)，9.40(1H，d，J＝8HZ)，11，29(1H，S)实例1在-10℃下，将亚硝酸钠(0.84克)的水溶液(4.3毫升)滴加到7-(4-溴代乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(4.64克)在二氯甲烷(40毫升)和乙酸(20毫升)混合物的溶液中，搅拌1.5小时，将反应混合物倾入水(80毫升)和四氢呋喃(40毫升)的混合物中。分出有机层，用水和盐水洗涤，蒸除溶剂，得到7-(4-溴代-2-羟基亚氨乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸。将硫脲(0.86克)在二甲基乙酰胺(13毫升)的溶液加到这个产物中，将该混合物在室温搅拌2小时，再将反应混合物倾入到乙酸乙酯(50毫升)和水(70毫升)的混合物中。用2N氢氧化钠水溶液调节pH到6.5，将分出的水层浓缩并用1N盐酸调节pH到4.4，将该酸化的水溶液通过非离子吸附树脂“Diaion HP-20”柱(商标三菱化学工业公司制备)，用20%异丙醇水溶液洗脱，将洗脱液冷冻干燥，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(0.70克)。
IR(液体石蜡)2900，1770，1620，1520厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.63(2H，ABq，J＝18HZ)，4.42(2H，ABq，J＝13HZ)，5.12(1H，d，J＝5HZ)，5.77(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.62(1H，S)，8.68(1H，S)，9.38(1H，d，J＝8HZ)实例2在0℃下，将三氯氧磷(0.8克)加入到二甲基甲酰胺(0.38克)和四氢呋喃(1.2毫升)的混合物中。搅拌30分钟后，将2-(2-三苯甲氨基噻唑基-4)-2-(2-四氢吡喃基氧亚氨基)乙酸(顺式异构体)(2.07克)的溶液加入到上述溶液中。该混合物在-3℃至3℃搅拌1小时，制得一种活化的酸溶液。在-20℃，立即将上述制得的该活化的酸溶液加到7-氨基-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(2.0克)在含有单三甲基甲硅烷基乙酰胺(4克)的四氢呋喃(40毫升)溶液中，混合物在-15至-10℃搅拌1.5小时。然后将反应混合物倾入乙酸乙酯、四氢呋喃和水的混合物中。分出的水层用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂提取数次。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，残留物在二异丙醚中磨成粉状，过滤收集，在五氧化二磷上干燥，得到7-〔2-(2-四氢吡喃基氧代亚氨基)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(顺式异构体)(4.40克)。
IR(液体石蜡)3350，1770，1700，1660厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)1.50-2.00(m)，3.50-4.30(4H，m)，5.30(1H，d，J＝5HZ)，5.85(1H，dd，J＝5HZ，J＝8HZ)，6.83(1H，S)，7.03(1H，S)，7.10-7.77(m)，8.57(1H，S)，9.67(1H，d，J＝8HZ)实例3将三氟代醋酸(8毫升)加入到7-〔2-(2-四氢吡喃基氧亚氨基)-2-(三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(顺式异构体)(4.0克)和苯甲醚(4毫升)的混合物中。室温搅拌2小时后，将混合物倾入到二异丙醚(100毫升)中。过滤收集生成的沉淀，再溶于5%碳酸氢钠水溶液中。该水溶液用乙酸乙酯洗涤，用1N盐酸调节pH到4.5，然后在非离子吸附树脂“Diaion HP-20”的柱上进行层析，用15%异丙醇水溶液洗脱，收集含有目的化合物的洗脱液。在冰冷却下，该洗脱液用10%盐酸酸化到pH2.0，收集生成的沉淀，用水洗涤，干燥得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(0.13克)。
IR(液体石蜡)3200，1750，1690，1650厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.52和3.78(2H，ABq，J＝1.8HZ)，4.30和4.62(2H，ABq，J＝13HZ)，5.13(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.65(1H，S)，7.07(2H，brS)，8.70(1H，S)，9.42(1H，d，J＝8HZ)，11.36(1H，brS)实例4在室温下，将硫脲(160.8克)加入到7-(4-氯代-2-羟基亚氨乙酰乙酰氨基)-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(680克)在二甲基乙酰胺(2.7升)的溶液中，在同温度下搅拌3小时。然后将反应混合物倾入乙酸乙酯(9.5升)和冰水(4.7升)的混合物中。分离的有机层用水(4.7升×2)和盐水(4.7升)洗涤，用硫酸镁干燥后蒸发。残留物在乙酸乙酯(4.5升)和二异丙醚(9升)混合物中磨成粉状。过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，并在五氧化二磷上干燥，得到7-〔2-2(-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(顺式异构体(436.5克)。
IR(液体石蜡)1780，1720，1665，1620厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.59和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.23和4.58(2H，ABq，J＝13HZ)，5.23(1H，d，J＝5HZ)，5.90(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.67(1H，S)，7.00-7.80(10H，m)，8.55(1H，S)，9.46(1H，d，J＝8HZ)，11.40(1H，S)实例5在冰冷却下，将三氟代醋酸(860毫升)滴加到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(430克)和苯甲醚(430毫升)在二氯甲烷(1.7立升)中的混合物中。于5-10℃搅拌2小时，将该反应混合物倾入二异丙醚(21.5升)中，并磨成粉状，过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，在五氧化二磷上干燥，得到黄色粉末。黄色粉末(400克)悬浮于水中，用饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至8。过滤除去不溶的物质，滤液用1N盐酸调节pH到6.0。该溶液在非离子吸附树脂“Diaion HP20”上进行柱层析，用35%异丙醇水溶液作洗脱剂，收集含有目的化合物部分，并用10%盐酸水溶液调节pH到2.2。过滤收集产生的沉淀，用冰水洗涤，在五氧化二磷上干燥，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(98.9克)。
IR(液体石蜡)3200，1750，1690，1650厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.52和3.78(2H，ABq，J＝18HZ)，4.30和4.62(2H，ABq，J＝13HZ)，5.13(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.65(1H，S)，7.07(2H，brS)，8.70(1H，S)，9.42(1H，d，J＝8HZ)，11.36(1H，brS)实例6把无水1-羟基-1H-苯并三唑(0.135克)和N，N′-二环己基碳二亚胺(0.182克)加到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酸(顺式异构体)(0.2克)在四氢呋喃(25毫升)的溶液中。搅拌1小时后，在室温下过滤除去沉淀。在室温下于滤液中加入7-氨基-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(0.43克)。蒸除溶剂，残留物在异丙醚中磨成粉状，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(顺式异构)(0.7克)。
NMR(二甲基亚砜-d6，δ)2.18(3H，S)，3.17-4.67(4H，m)，5.17-6.17(2H，m)，7.0(1H，S)，7.12(1H，S)，7.22-7.73(10H，m)，8.57(1H，S)实例7在冰冷却下，将三氟代醋酸(1.4毫升)加入到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(顺式异构体)(0.7克)在二氯甲烷(3毫升)和苯甲醚(0.7毫升)混合物的悬浮液中。在冰冷却下搅拌1小时，将反应混合物倾入二异丙醚中(70毫升)。过滤收集沉淀，并用二异丙醚洗涤，得到的粉状物倾入水中，用饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH到6，再用乙酰乙酯洗涤。水溶液再用1N盐酸调节pH到3.5，并用乙酸乙酯提取。蒸除溶剂，残留物在二异丙醚中磨成粉状，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(0.1克)。
IR(液体石蜡)1760-1770，1660，1530厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)2.15(3H，S)，3.67(2H，ABq，J＝18HZ)，4.28和4.59(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，7.01(1H，S)，7.10-7.43(2H，br s)，8.64(1H，s)，9.76(1H，d，J＝8HZ)实例87-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(1克)在水(30毫升)中的悬浮液，用饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH到6.3。然后，在室温下加入1，2，4-噻二唑-5-硫醇钾，并保持pH在6.0-6.5范围内，该混合物在60-65℃搅拌5小时，过滤除去反应混合物中的沉淀，剩下的水溶液用1N盐酸调节pH到3，再过滤收集生成的沉淀，在五氧化二磷上干燥，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(0.37克)。
IR(液体石蜡)3200，1750，1690，1650厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.52和3.78(2H，ABq，J＝18HZ)，4.30和4.62(2H，ABq，J＝13HZ)，5.13(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.65(1H，S)，7.07(2H，brS)，8.70(1H，S)，9.42(1H，d，J＝8HZ)，11.36(1H，br S)
实例9在室温下，把碳酸铯(0.39克)加入到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(1.0克)在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)的溶液中。混合物在减压下于室温搅拌20分钟，然后，在冰冷却下，把新戊酰氧甲基碘(0.27克)加入到上面的混合物中，冰冷却下搅拌15分钟后，将该反应混合物倾入到乙酸乙酯(200毫升)和水(100毫升)的混合物中。分离出的有机层，用水、5%碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发该溶液，残留物在二异丙醚中磨成粉状，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲基酯(顺式异构体)(0.57克)。
IR(液体石蜡)3250，1780，1740，1680厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)1.15(9H，S)，3.54和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.20，4.60(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.84(1H，d-d，J＝5.8HZ)，5.90(2H，ABq，J＝6HZ)，6.62(1H，S)，8.66(1H，S)，9.35(1H，d，J＝8HZ)。
实例10按照类似于实例2的方法可得到下列化合物。
(1)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)IR(液体石蜡)3200，1750，1690，1650厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.52和3.78(2H，ABq，J＝18HZ)，4.30和4.62(2H，ABq，J＝13HZ)，5.13(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.65(1H，S)，7.07(2H，brS)，8.70(1H，S)，9.42(1H，d，J＝8HZ)，11.36(1H，brS)(2)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(顺式异构体)IR(液体石蜡)1780，1720，1665，1620厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.59和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.23和4.58(2H，ABq，J＝13HZ)，5.23(1H，d，J＝5HZ)，5.90(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.67(1H，S，7.00-7.80(10H，m)，8.55(1H，S)，9.46(1H，d，J＝8HZ)，11.40(1H，S)(3)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酰氧基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)IR(液体石蜡)1760-1770，1660，1530厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)2.15(3H，s)3.67(2H，ABq，J＝18HZ)，4.28和4.59(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，7.01(1H，s)，7.10-7.43(2H，br S)，8.64(1H，s)9.76(1H，d，J＝8HZ)(4)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲基酯(顺式异构体)。
IR(液体石蜡)3250，1780，1740，1680厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)1.15(9H，s)，3.54和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.20，4.60(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.84(1H，d-d，J＝5，8HZ)，5.90(2H，ABq，J＝6HZ)，6.62(1H，S)，8.66(1H，s)，9.35(1H，d，J＝8HZ)
实例11按照类似于实例1的方法可得到下面化合物。
7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲基酯(顺式异构体)。
IR(液体石蜡)3250，1780，1740，1680厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)1.15(9H，s)，3.54和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.20，4.60(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.84(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，5.90(2H，ABq，J＝6HZ)，6.62(1H，s)，8.66(1H，s)9.35(1H，d，J＝8HZ)实例12按照类似于实例3的方法可得到下面化合物。
7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。
IR(液体石蜡)1760-1770，1660，1530厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)2.15(3H，s)，3.67(2H，ABq，J＝18HZ)，4.28和4.59(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，7.01(1H，s)，7.10-7.43(2H，br s)，8.64(1H，s)，9.76(1H，d，J＝8Hz)实例13按照类似于实例8的方法可得到下列化合物。
(1)7-〔2-(2-四氢吡喃基羟亚氨基)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(顺式异构体)。
IR(液体石蜡)3350，1770，1700，1660厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)1.50-2.00(m)，3.50-4.30(4H，m)，5.30(1H，d，J＝5HZ)，5.85(1H，dd，J＝5HZ，J＝8HZ)，6.83(1H，s)，7.03(1H，s)，7.10-7.77(m)，8.57(1H，s)，9.67(1H，d，J＝8HZ)(2)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(顺式异构体)。
IR(液体石蜡)1780，1720，1665，1620厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.59和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.23和4.58(2H，ABq，J＝13HZ)，5.23(1H，d，J＝5HZ)，5.90(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，6.67(1H，s)，7.00-7.80(10H，m)，8.55(1H，s)，9.46(1H，d，J＝8HZ)，11.40(1H，s)(3)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的二苯甲基酯(顺式异构体)。
NMR(二甲基亚砜-d6，δ)2.18(3H，s)，3.17-4.67(4H，m)，5.17-6.17(2H，m)，7.0(1H，s)，7.12(1H，s)，7.22-7.73(10H，m)，8.57(1H，s)(4)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。
IR(液体石蜡)1760-1770，1660，1530厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)2.15(3H，s)，3.67(2H，ABq，J＝18HZ)，4.28和4.59(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.78(1H，d-d，J＝5HZ，8HZ)，7.01(1H，s)7.10-7.43(2H，brs)8.64(1H，s)，9.76(1H，d，J＝8HZ)(5)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的新戊酰氧甲基酯(顺式异构体)。
IR(液体石蜡)3250，1780，1740，1680厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)1.15(9H，s)，3.54和3.83(2H，ABq，J＝18HZ)，4.20，4.60(2H，ABq，J＝13HZ)，5.15(1H，d，J＝5HZ)，5.84(1H，d-d，J＝5，8HZ)，5.90(2H，ABq，J＝6HZ)，6.62(1H，s)，8.66(1H，s)，9.35(1H，d，J＝8HZ)。
实例14在搅拌下，将碳酸氢钠(924毫克)加入到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(5.0克)在水中(50毫升)的悬浮液中，得到的溶液在氧化铝(50克)(Woelm制药公司，W200型)上进行柱层析，用水作洗脱剂。将洗脱液低压冷冻干燥，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸钠(顺式异构体)(4.2克)。
IR(液体石蜡)3300，1750，1650，1600，1520厘米-1实例15室温搅拌下，把5摩尔硫酸(2毫升)加入到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(5.0克)在甲醇(25毫升)中的悬浮液中。将得到的溶液倾入到乙醚中(600毫升)。过滤收集沉淀并用乙醚洗涤，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐(顺式异构体)(5.6克)。
IR(液体石蜡)1770，1640，1590，1520厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.60和3.80(2H，ABq，J＝18Hz)，4.40和4.60(2H，ABq，J＝14Hz)，5.20(1H，d，J＝5HZ)，5.80(1H，dd，J＝5HZ，8HZ)，6.87(1H，s)，8.70(1H，s)9.68(1H，d，J＝8HZ)实例16(1)在室温搅拌下，将浓盐酸(2.0毫升)加入到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(10.0克)在甲醇(40毫升)的悬浮液中。将得到的溶液倾入到乙醚中(500毫升)，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(顺式异构体)(10.6克)。
mp160-165℃(分解)IR(液体石蜡)1780，1680，1635，1530厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)3.70(2H，m)，4.34和4.71(2H，ABq，J＝13HZ)，5.21(1H，d，J＝5HZ)，5.80(1H，dd，J＝5HZ，8HZ)，6.87(1H，s)，8.72(1H，s)，9.71(1H，d，J＝8HZ)(2)7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(顺式异构体)(400毫克)在乙腈(4毫升)中的悬浮液于45℃加热搅拌2小时。冷却后，过滤收集沉淀，用乙腈和乙醚洗涤，得到7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨乙酰氨氨基〕-3-(1，2，4-噻二唑-5-基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(顺式异构体)(410毫克)的结晶。该结晶含有1摩尔当量的乙腈。
mp80-84℃(分解)IR(液体石蜡)3260-3050，2240，1770，1710，1650，1630，1540厘米-1NMR(二甲基亚砜-d6，δ)2.05(3H，s)3.66(2H，m)4.31和4.81(2H，ABq，J＝13HZ)，5.14(1H，d，J＝5HZ)，5.73(1H，dd，J＝5HZ，8HZ)，6.80(1H，s)，8.64(1H，s)，9.60(1H，d，J＝8HZ)
权利要求
1.下式(I)的头孢烯化合物或其盐的制备工艺
其中R1为氨基或保护了的氨基，R2为羧基或保护了的羧基，和R3为氢或羟基-保护基；此工艺包括i)将下式(Ⅱ)的化合物或其氨基的反应活性衍生物或其盐，和下式(Ⅲ)的化合物或其羧基的反应活性衍生物或其盐进行反应得到下式(I)的化合物或其盐
其中R2的含意如上述
其中R1和R3各自的含意如上述；
其中R1，R2和R3各自的含意如上述；ii)将下式(Ia)的化合物或其盐，进行羧基保护基的消除反应，得到下式(Ib)化合物或其盐；
其中R1和R3各自的含意如上述，和R2a为保护了的羧基；
其中R1和R3各自的含意如上述；iii)将下式(Ⅳ)的化合物或其盐，和下式(Ⅴ)的化合物进行反应，得到下式(I)的化合物或其盐；
其中R2和R3各自的含意如上述，和X为酸的残基；
其中R1的含意如上述；
其中R1，R2和R3各自的含意如上述；iⅤ)将下式(Ib)化合物或其盐，进行酯化反应，得到下式(Ic)化合物或其盐；
其中R1和R3各自的含意如上述；
其中R1和R3各自的含意如上述，和R2b为酯化了的羧基；Ⅴ)将下式(Id)化合物或其盐，进行羟基-保护基的消除反应，得到下式(Ie)化合物或其盐；
其中R1和R2各自的含意如上述，和R3a为羟基-保护基；
其中R1和R2各自的含意如上述；Ⅴi)将下式(If)的化合物或其盐，进行氨基保护基的消除反应，得到下式(Ig)的化合物或其盐；
其中R2和R3的含意如上述，和R1a为保护了的氨基；
其中R2和R3各自的含意如上述；和Ⅴii)将下式(Ⅵ)的化合物或其盐，和下式(Ⅸ)的化合物或其巯基的反应活性衍生物进行反应，得到下式(I)化合物或其盐；
其中R1，R2和R3各自的含意如上述，和y为可被式
取代的基团；
其中R1，R2和R3各自的含意如上述。
2.下式(Ⅳ′)的化合物或其盐的制备工艺，
其中R2为羧基或保护了的羧基，A为亚甲基或式＝N～OR3的基团，其中R3为氢或羟基-保护基，和X为酸的残基，此工艺包括ⅰ)将下式(Ⅱ)的化合物或其氨基的反应活性衍生物或其盐，和下式(Ⅶ)的化合物或其羧基的反应活性衍生物或其盐进行反应得到下式(Ⅷ)的化合物或其盐;
其中R2的含意如上述;其中A和X各自的含意如上述;
其中R2，A和X各自的含意如上述;和ⅱ)将下式(Ⅳa)化合物或其盐，与亚硝基化剂进行反应，得到下式(Ⅳa)的化合物或其盐。
其中R2和X各自的含意如上述;
其中R2和X各自的含意如上述。
专利摘要
本发明涉及式(I)的新的3，7-二取代-3-头孢烯化合物及其可药用的盐，它们的生产工艺、药用复合物、以及对因病原微生物引起感染疾病的治疗方法。式(I)中R
文档编号C07D285/12GK86105998SQ86105998
公开日1987年3月11日 申请日期1986年8月4日
发明者高谷隆男, 稻本美子 申请人:藤沢药品工业株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan