基于胶原蛋白的生物相容性的能吸收紫外线的光学透明的聚合材料及其制造方法

专利名称：基于胶原蛋白的生物相容性的能吸收紫外线的光学透明的聚合材料及其制造方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及一种能吸收紫外线的、生物相容性的聚合物，该聚合物包含疏水性和亲水性的丙烯酸类和/或含烯丙基的单体混合物和从糖蛋白及蛋白聚糖中初步提纯出来的调聚胶原蛋白的共聚产物，其中疏水性单体至少包括一种能吸收紫外线的丙烯酸类或含烯丙基的单体。该材料可用于生产眼内柔软透镜、折射性的眼内接触透镜和对例如校正无晶状体(aphekia)、近视和远视有用的标准接触透镜。
背景技术：
基于纯的非多烯丙烯酸酯或含烯丙基的单体的普通聚合物在其缓冲蛋白吸附作用的表面上没有水-溶剂的离子层。在聚合物的表面上提供水-溶剂的离子层是所希望的，因为这种离子层将会大大地提高透镜与受体眼睛细胞膜的生物相容性。
可以使用溶于水的多烯溶剂离子单体来制造水-溶剂层。但是这减小了此共聚物耐膨胀的能力。例如，基于丙烯酰胺或丙烯酸与HEMA的多烯共聚物系统具有膨胀出界面的倾向。这种现象的发生是因为此系统所含的纯均聚物、聚丙烯酰胺或聚丙烯酸溶于水的缘故。因此，如果能制造出一种能够形成这种极重要的水-溶剂层的聚合物，并且不会影响聚合物的耐溶胀性是非常有益的。
关于胶原蛋白的接枝共聚物的参考文件包括美国专利U.S.4,388,428(1983年6月14日)和U.S.4,452,925(1994年6月5日)。在这些专利中，采用了水溶性单体和一种调聚胶原蛋白体系。但是该体系不是水解稳定性的，也不是足够光学透明的。在美国专利U.S.4,452,925中，一点儿也没有提到对于透明的聚合物产品所需要的特殊的光学条件。在此专利中公开的水溶性调聚胶原蛋白不能在有机单体溶液中形成一种凝胶，因而也没有胶原蛋白沉淀或凝结的能力。
本发明概述本发明的目的在于提供一种基于调聚胶原蛋白的、生物相容性的、光学透明的、能吸收紫外线的聚合物材料。
本发明的另一个目的在于提供一种能吸收紫外线的、生物相容性的聚合物，其中该聚合物包含至少一种能吸收紫外线的疏水性丙烯酸类或含烯丙基的单体和一种或多种亲水性丙烯酸类和/或含烯丙基的单体的混合物和调聚胶原蛋白的共聚产物。
本发明的再一个目的在于提供一种制造基于胶原蛋白的、能吸收紫外线的、生物相容性的光学透明的聚合材料的方法。
本发明的又一个目的在于提供一种制造能吸收紫外线的、生物相容性的聚合物的方法，其中该聚合物包含一种疏水性和亲水性丙烯酸类和/或含烯丙基的单体的混合物和调聚胶原蛋白的共聚产物，而疏水性单体包括至少一种能吸收紫外线的、疏水性丙烯酸类或含烯丙基的单体。
本发明旨在提供一种制造基于胶原蛋白的、能吸收紫外线的、生物相容性的聚合材料的方法，其中该材料用于可变形透镜的制造。
本发明还旨在提供一种可变形透镜，该透镜由呈现光学透明的、生物相容性的、能吸收紫外线的聚合材料制成。
本发明还旨在提供一种制造可变形透镜的方法。
本发明还旨在提供一种通过外科技术，将该可变形透镜移植到患者眼中，以校正患者无晶状体、近视或远视的方法。
根据本发明的生物相容性的、能吸收紫外线的聚合材料是疏水性和亲水性丙烯酸类和/或含烯丙基的单体混合物与调聚胶原蛋白接枝聚合的共聚产物，其中疏水性单体包括至少一种能吸收紫外线的疏水性丙烯酸类或含烯丙基的单体。例如，把一种或多种疏水性丙烯酸类和/或含烯丙基的单体与一种或多种亲水性丙烯酸类和/或含烯丙基的单体混合，然后再把所得的溶液与溶解在一种或多种亲水性丙烯酸类和/或含烯丙基的单体中的调聚胶原蛋白混合。最后，再辐照所得的材料，以形成该生物相容性的、能吸收紫外线的、光学透明的聚合材料。
用在本发明中的调聚胶原蛋白主要是从猪的巩膜或角膜中获取的IV型胶原蛋白。该胶原蛋白是天然稳定的多烯物，包含疏水性的、带羟基的和极化的氨基酸(Matsumura，T.，氨基酸的组成和胶原蛋白分化间的关系(Relationship Between Amino-Acid Composition andDifferentiation of Collagen)，Lut.J.Biochem.3(15)265-274(1972)，和Traub W.，and Piez K.A.，胶原蛋白的化学和结构(The Chemistry andStructure of Collagen)，Advances in Protein Chem 25243-352，(1971).)在根据本发明的系统中使用改性的胶原蛋白是不明智的，因为此种胶原蛋白随时间发生生物降解(1990年12月18日的美国专利No.4,978,352)。
所得到的生物相容性的、能吸收紫外线的聚合材料是一种基于疏水性和亲水性的单体和调聚胶原蛋白混合物的有弹性的生物聚合物。如果与只基于亲水性单体的聚合物相比，疏水性和亲水性单体的共聚产物具有更高的水解稳定性和大大提高的折射指数。
调聚胶原蛋白分子的高分子量(320,000D)、大小(高达1000A)、在空间中分子的解取向、1.47的折射指数(Hogan J.J.等，人眼组织学，图集和教材(Histology of Human Eyes，An Atlas and Textbook)，Philadelphia，London，Toronto，(1971))，和胶原蛋白的其它特征使得不可能只用胶原蛋白制造光学透明的水凝胶移植物。水凝胶基质物质含水分的折射指数为1.336，与胶原蛋白的折射指数1.47显著不同，如果在含水单体中制造胶原蛋白的悬浮液，则导致凝胶的浑浊。
为了在有机单体的混合物中制造光学均相的凝胶，需要使用包含调聚肽的调聚胶原蛋白。调聚肽是胶原蛋白分子中基本的互作用元素。这在疏水性和亲水性单体的混合物中产生一种稳定的凝胶，并且该凝胶既不沉淀也不凝结。
为了增加本发明系统的光学透明度和均匀性，聚合物和调聚胶原蛋白的折射指数应大致相等，使得根据瑞利方程光散射的强度接近于零(U.G.Frolof，Course of Colidle Chemistry，Moskva Chemia，1989)在此，I=I024B3N12-N02N12+2N02·C@V284Pr(1+COS2w)]]>I0＝入射光的强度；I＝单位辐射体积的散射光强度；Pr＝到探测器的距离；w＝光散射角；C＝单位体积中的颗粒浓度；8＝入射光的波长；N1＝颗粒的折射指数；N0＝基础物质的折射指数；和V＝颗粒的体积。
如果N1＝N0，则Ip＝0。因此，光的散射强度为零。
用于本发明中的优选的亲水性丙烯酸类单体是甲基丙烯酸(2-羟)乙酯(HEMA)，并且用于本发明中的优选的、能吸收紫外线的、疏水性单体是4-甲基芳基氧基-2-羟基二苯酮。调聚胶原蛋白最好从猪眼的巩膜和角膜中制取。优选实施例的详细描述I. 定义下列定义用于提供对说明书和权利要求书清晰且一致的理解，包括这些词所给出的范围。
调聚胶原蛋白该词意欲表示本发明的一种天然稳定的多烯化合物，包含疏水性的、带羟基的并极化的氨基酸(Matsumura，T.，氨基酸组成和胶原蛋白分化间的关系(Relationship Between Amino-AcidComposition and Differentiation of Collagen)，Lut.J.Biochem.3(15)265-274(1972)。
本发明调聚胶原蛋白实质上是从猪眼的巩膜和角膜中制取的IV型调聚胶原蛋白，具有大于或等于1000cPs的粘度。本调聚胶原蛋白包含调聚肽，并且具有大约1.44至1.48的折射指数。
生物相容性的聚合材料该词意欲表示通过将一种或多种疏水性单体(丙烯酸类和/或含烯丙基的单体)与一种或多种亲水性单体(丙烯酸类和/或含烯丙基的单体)的合并或混合，并且与调聚胶原蛋白/亲水性单体/酸溶剂混合物接枝共聚而制得的一种材料。
单体该词表示通过重复而构成一个大的结构或聚合物的分子单元。例如乙烯CH2＝CH2是聚乙烯MC(TS)的单体。
烯丙基该词意指2-丙烯基，单价原子团，CH2＝CHCH2。
有机酸该词表示由包含有机原子团的分子组成的酸。例如这类酸包括甲酸(H-COOH)，乙酸(CH3COOH)和柠檬酸(C6H8O7)，所有的这些酸包含可电离的-COOH基。
丙烯酸类该词表示由丙烯酸衍生出的合成塑料树脂。
光学透明该词表示在处于视觉阈值(引起视觉的光强最小值)或大于该阈值的的情况下，聚合材料允许光通过的特性。通常优选地包括COLLAMER的生物相容性的聚合材料具有处于1.44至1.48范围的折射率，处于1.45至1.47范围内更好，处于1.45至1.46最好。本发明的最佳实施方式是生物相容性的聚合材料COLLAMER。
聚合该词表示单体结合成聚合物的过程。此聚合作用可包括单体组合并且没有其它产物形成的“加成聚合”，还可包括形成副产品(例如，水)的“缩合聚合”。本领域的普通技术人员可以很容易地为生产生物相容性的聚合材料，选择使用已知的、适合于本发明的聚合过程。
多烯该词表示一种具有一系列共轭(交替)双键的化合物例如类叶红素。
折射率该词表示在半透明/透明物质、尤其是视觉介质中，折射程度的一种量度。“折射率”是光在一种介质中(如本发明的聚合材料)的速度相对于光在空气中速度的比值。例如，在从空气到冕玻璃时的折射率n是1.52，从空气到水的折射率是n＝1.33。
抗拉强度该词表示一种材料能够承受的最大应力或负载，用Kpa表示。包含COLLAMER的生物相容性的聚合材料具有391-1778kPa范围内的抗拉强度，优选范围为591-1578Kpa，处于791-1378kPa范围内的抗拉强度更好，处于991-1178kPa范围内的抗拉强度最好。本发明材料“COLLAMER”优选地具有1085+493kPa的抗拉强度。本领域的普通技术人员利用已知的方法可以很容易地确定聚合材料的抗拉强度。
远视该词表示具有能够看远的视力，是一种只能将会聚光线聚焦到视网膜上的光学状态。该状态包括(1)绝对远视--通过调视的努力不能被克服；(2)轴向远视--由于眼睛晶状体的前后直径缩短造成；(3)曲度远视--由于眼睛晶状体前方直径的折射率降低造成；(4)显性远视--可通过调视补偿的远视；(5)兼性远视--显性远视；(6)潜在远视--完全远视和显性远视之间；和(7)完全远视--在通过睫状肌麻痹剂进行全麻调视后可以判定的远视；(8)指数远视--由透镜折射率降低引起的远视。
近视该词表示具有较近或较短的视力，是一种离眼睛有限距离的光线聚焦到视网膜上的光学状态。该状态包括(1)轴向近视--由于眼睛晶状体的伸长；(2)曲度近视--由于过度的角膜曲率引起的折射率误差；(3)衰变近视--病理近视；(4)指数近视--由于眼核硬化时透镜折射率的增大引起的近视；(5)有害近视--病理近视；(6)夜间近视--因为长的光线聚焦在视网膜前部而在正常的正视眼中发生；(7)病理近视--标志着眼底变化、葡萄肿和低于正常值的校正精确度的衰变近视或有害近视，渐进近视；(8)早熟近视--在出生重量轻的婴儿中或与晶状体后纤维组织形成有关的情形中观察到的近视；(9)老年晶状体近视--第二视力；(10)简单近视--由于眼球的长度和前面的组片折射率互不相符引发的近视；(11)空白近视--当轮廓不在视网膜上成象时所引发的一种近视；和(12)瞬间近视—在继发的红膜睫状体炎或视觉挫伤时调节痉挛所观察到的近视。
亲水性含烯丙基的单体该词在本发明中表示包含丙烯基的任何一种能溶于水的单体。
亲水性丙烯酸类单体该词表示包含丙烯酸基团的任何一种能溶于水的单体。例如HEMA是一种亲水性丙烯酸类单体，尽管它既包含亲水性基团又包含疏水性基团，它也可溶于水。
疏水性含烯丙基的单体该词在本发明中表示包含丙烯基基团的任何一种不溶于水的单体。
疏水性丙烯酸类单体该词在本发明中表示包含丙烯酸基团的任何一种不溶于水的单体。
可变形透镜该词表示任意一种可变形的透镜，例如用于校正远视或近似，其中透镜包括本发明的材料。这种透镜包括美国专利申请顺序号08/318,991和08/225,060中的公开内容。前述的所有内容在此引入作为参考。这种透镜包括植入到患者眼中(如空隙或沟中的前腔)的眼内透镜；植入患者眼中(如前腔或沟中)的折射眼内透镜；和标准的柔性接触透镜。
植入该词表示一种外科的方法，通过美国专利申请顺序号08/195,717、08/318,991和08/220,999中描述的方法利用美国专利申请顺序号08/197,604、08/196,855、08/345,360和08/221,013中公开的外科用装置把本发明的透镜导入患者的眼中，如空隙或沟中的前腔内。前述的所有内容在此引入作为参考。
能吸收紫外线的化合物该词表示本发明的一种或多种任意的疏水性丙烯酸类和/或含烯丙基的单体或任意的亲水性丙烯酸类和/或含烯丙基的单体，其中单体是一种在250至450nm范围、优选地是在300至400nm范围内的紫外线强吸收剂，并具有高度的光稳定性(其吸收特性和结构在长时间的光照下不改变)。这种化合物是抵制紫外线的劣化效应的有效稳定剂，包括2-(2′-羟基-5′-甲基苯基)-苯并三唑(可从Ciba-Geigy，Co.，Hawthorne，NY，10532-21888得到的疏水性含烯丙基的单体TINUVINP)；2-羟基-4-烯丙酰氧基乙氧基二苯酮(从AmericanCyanamid Co.，Wayne，NI，07470得到的疏水性丙烯酸类单体CYASORB)；2-(2′-羟基-3′-烯丙基-5′-甲基苯基)-2H-苯并三唑(疏水性含烯丙基的单体)；2-羟基-4-烯丙氧基(allcoxy)-二苯酮(疏水性含烯丙基的单体)；取代的丙烯晴(疏水性的丙烯酸类单体)；和2H-苯并三唑-2基-4-甲基-2基-4-甲基-2-烯丙基苯基(疏水性含烯丙基的单体)。
本发明的亲水性单体和疏水性单体必须选成这样，即疏水性单体可溶于亲水性单体中。亲水性单体用作疏水性单体的溶剂。本发明所属领域的普通技术人员可以很容易地选择出适当的单体。
合适的疏水性单体的例子，包括1)4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯酮(丙烯酸类单体)；2)3-苯甲酰基丙烯酸乙酯(丙烯酸类单体)；3)3-烯丙基-4-羟基苯乙酮(含烯丙基的单体)；4)2-(2′-羟基-3′-烯丙基-5′-甲基苯基)-2H-苯并三唑(含烯丙基的单体)；5)甲基丙烯酸丙酯(丙烯酸类单体)；6)烯丙基苯(含烯丙基的单体)；7)丁酸烯丙酯(含烯丙基的单体)；8)烯丙基苯甲醚(含烯丙基的单体)9)甲基丙烯酸丙酯(丙烯酸类单体)10)甲基丙烯酸乙酯(丙烯酸类单体)11)甲基丙烯酸甲酯(丙烯酸类单体)12)甲基丙烯酸正庚酯(丙烯酸类单体)合适的亲水性单体的各种例子，包括1)甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)(丙烯酸类单体)2)甲基丙烯酸羟丙酯(丙烯酸类单体)3)甲基丙烯酸2-羟乙酯(丙烯酸类单体)4)甲基丙烯酸羟丙酯(丙烯酸类单体)5)烯丙醇(含烯丙基的单体)6)聚(乙二醇)n单甲基丙烯酸酯(丙烯酸类单体)
7)甲基丙烯酸4-羟丁酯(丙烯酸类单体)8)烯丙基葡萄糖碳酸酯(含烯丙基的单体)合适的能吸收紫外线的化合物的例子，包括1)2-(2′-羟基-3′-烯丙基-5′-甲基苯基)-2H-苯并三唑(疏水性含烯丙基的单体)；2)2-(2′-羟基-5′-甲基苯基)-苯并三唑(疏水性含烯丙基的单体)；3)2-羟基-4-丙烯酰氧基乙氧基二苯酮(疏水性含烯丙基的单体)；4)2-羟基-4烯丙氧基二苯酮(疏水性含烯丙基的单体)；5)取代的丙烯晴(疏水性丙烯酸类单体)；及6)2H-苯并三唑-2基-4-甲基-2基-4-甲基-2-烯丙基苯基(疏水性含烯丙基的单体)；II.制作本发明基于胶原蛋白的聚合材料的方法下列是根据本发明对制作生物相容性的能吸收紫外线的聚合材料的一个优选方法的描述。步骤1亲水性单体与酸混合，尤其是甲酸。亲水性单体与酸的重量比的优选范围在5∶1至50∶1，在14∶1至20∶1的范围内更好，14∶1最好。此溶液最好经过0.2微米的过滤器过滤。步骤2在独立步骤中，最好通过将调聚胶原蛋白和有机酸(最好是甲酸)混合以制备酸性调聚胶原蛋白溶液。该溶液的浓度最好是在1M甲酸中调聚胶原蛋白为2％(重量)。步骤3把步骤1和2制得的溶液混合。所得的溶液优选地混合约10至60分钟，最好是在15-30℃下，20分钟。调聚胶原蛋白和亲水性单体的比大约在1∶2至1∶7，在1∶3至1∶6更好，在1∶4最好。步骤4在一个独立步骤中，把能吸收紫外线的疏水性单体和亲水性单体以大约10∶1至1∶1的重量比例混合，8∶1至3∶1的比例更好，5∶1的比例最好。对混合的单体搅拌约30至90分钟，在70-95℃下搅拌60分钟较好，在80-95℃的温度下更好，在80-92℃下最好。所得的溶液最好通过0.2微米的过滤器过滤。步骤5把从步骤3和4所得的溶液以大致1∶1至50∶1的重量比混合，2∶1至5∶1的比例范围更好，3∶1的比例最好。溶液最好在25-40℃的温度下不加热地混合20分钟。优选地用均化器进行混合。步骤6然后最好对从步骤5得到的材料排气(如采用离心法或其它的本发明所属领域的普通技术人员公知的方法)。步骤7照射从步骤6所得的材料，得到烘干的并可以储存(如储存在有吸水本性的防潮器中)的最终产品。从步骤6获得的材料在照射之前也可以储存在冰箱里，例如在5至10℃的温度下。
本发明能吸收紫外线的聚合材料可通过调聚胶原蛋白复合物溶液与能吸收紫外线的亲水性单体和疏水性单体，以0.20至0.80Mrad的总剂量，优选0.30至0.60Mrad的剂量，更优选0.35至0.50Mrad的剂量，在1Mrad/hr的照射下相互作用获得(1Mrad＝10Kgray)。
至少从步骤3和步骤5得到的溶液混合中，最好使用涡轮型的混合器如均化器，并且混合的时间根据示于的涡轮型混合器决定。本领域的普通技术人员可以很容易地选自，并采用其它的混合器和方法以及时间范围。
在优选实施方案中，本发明的聚合材料通过在两个步骤中混合疏水性单体以增加溶液粘度而制得，在步骤1中调聚胶原蛋白复合物和甲酸与甲基丙烯酸2-羟乙酯的混合物被用作超胶态溶液的稳定剂，并且在步骤2中将至少一种单体的疏水性掺混物引入所产生的凝胶中。
III.制备本发明COLLAMER的标准方法A.酸性胶原蛋白溶液的制备制备1M的酸性溶液，优选的是1M的甲酸溶液。为溶解溶胀组织，利用溶胀胶原蛋白组织∶(巩膜或角膜)酸溶液为大约40∶0.5至55∶2(优选约45∶1至52∶1.5，最优选约50∶1)的比例计算出所需的酸溶液的质量。
然后在室温下在均化器中对溶胀组织以2至10RPM(优选4-5RPM)均化约10至20分钟，15分钟更好。之后将产生的溶液通过具有100-150微米大小的孔的玻璃漏斗过滤器过滤，然后再将滤液经过其孔的大小为75-100微米的第二玻璃漏斗过滤器过滤。最终把产生的均质溶液输送到容器中。
B.疏水性和亲水性溶液的制备1.亲水性单体(优选HEMA)与疏水性单体(优选MHBPH，一种能吸收紫外线的单体)以大约5∶1的重量比混合，并在大约80至92℃的温度下搅拌(如用一个搅拌器热板)加热一小时。然后再把加热的溶液经5.0微米的过滤器过滤。
2.HEMA以大约14∶1的重量比与有机酸(优选的为甲酸)混合。按照HEMA溶液∶胶原蛋白溶液为1∶3的重量比将该混合物加到制得的胶原蛋白溶液(A)中，在室温下混合大约20分钟。该混合最好利用均化器以6000RPM的速率进行。
3.把B.(1)HEMA MHBPH溶液以小部分逐步地与B.(2)的HEMA调聚胶原蛋白溶液混合。该混合最好在室温下用均化器进行10分钟。
C.COLLAMER的制备把玻璃瓶涂敷大约7mm的石蜡。再把B(3)的溶液倒入玻璃瓶中并排气(如离心分离15分钟以排去空气)。随后以5Kgray辐照玻璃瓶。(注辐照之前可以把玻璃瓶储存在例如5-10℃的冰箱中)。
IV.选择本发明单体的原则下列方程可用于选择制备本发明的能吸收紫外线的聚合材料所需单体的适当浓度，其中能吸收紫外线的聚合材料具有本发明所希望范围的折射指数(1.44至1.48，1.45至1.47更好，1.45至1.46最好)。
选择与调聚胶原蛋白复合物共聚的单体，使得N＝(Ks·Na)+(1-Ks)Np＝Nc±0.02Ks＝膨胀系数Na＝水的折射率(1.336)Np＝干燥聚合物的折射率Nc＝调聚胶原蛋白的折射率(大约1.45至1.46)此处Np=AΣi=ni=nNi·Ci]]>Ni＝i-单体的折射率Ci＝i-单体的浓度A＝因聚合作用折射率的增大系数n＝单体的数量i＝单体数必须把能吸收紫外线的疏水性单体和亲水性单体选择成这样，即亲水性单体是疏水性单体的溶剂，即疏水性单体溶于亲水性单体中。
本发明材料的合适的配方列于表1。
表1
通过参考下列实施例，本发明领域的普通技术人员可以更全面地理解实施本发明的方式和方法，这些例子并不限定由权利要求所指出的本发明的范围。实施例例1调配COLLAMERA.酸性胶原蛋白溶液的制备在排气缸中，把1升的蒸馏水放进3升的玻璃烧杯中。然后把52g的甲酸加入烧杯，并混合直到溶解。再把含有溶胀胶原蛋白(从猪眼中提取)的组织以下列的比例加入酸溶液中，即膨胀组织∶酸溶液为膨胀组织 酸溶液1. 517.00g10.21g2. 50.64g 1.00g然后把混合物储存在5℃的冰箱中，再在室温下在均化器中以4-5RPM分散15分钟。
然后把制得的溶液经孔大小为100-150微米的玻璃漏斗过滤器过滤。之后，再经孔大小为75-100微米的玻璃漏斗过滤器过滤。把最终所得的匀质溶液输入到250ml的容器中。
B.MHBPH和HEMA溶液的制备1.把527.4g的HEMA与106.2g的MHBPH(能吸收紫外线的疏水性单体)混合，并用搅拌器热板在80℃下加热一小时。然后再将加热的溶液经Acro50-5.0微米的过滤器过滤。
2.把1415.6g的HEMA与99.4g的甲酸在带绝缘塑料盖的气密玻璃容器中混合。把100g的HEMA/酸溶液加入到333g的调聚胶原蛋白溶液中，并在室温下混合20分钟。混合在均化器中以6000RPM的速率进行。
3.然后把HEMA/MHBPH溶液以小部分逐步加入到HEMA调聚胶原蛋白溶液中。混合在室温下在均化器中进行10分钟。
C.COLLAMER的制备把玻璃瓶涂敷大约7mm厚的石蜡。再把步骤B(3)所得的溶液倒入玻璃瓶中，并离心分离15分钟以除去空气。然后以5Kgray辐照玻璃瓶以聚合并交联本发明能吸收紫外线的聚合材料。例2生物相容性的透明聚合材料的制备在本例中，使用猪眼的巩膜。把300g的甲基丙烯酸2-羟乙酯与16g的甲酸混合。通过使用在2.5升水中的200g Na2SO4和200g NaOH的碱性水解作用，并经过100微米的过滤器过滤，使50g的调聚胶原蛋白从巩膜中提纯过滤出来。将调聚胶原蛋白与甲基丙烯酸2-羟乙酯和包含甲基丙烯酸2-羟乙酯的甲酸溶液混合。然后加入溶于HEMA中的20g的4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯酮(MHBPH)。用3.5-5.0Kgray范围内的伽码射线照射，使该混合物聚合并交联所有的成份。
在该系统中使用疏水性单体，以便在聚合材料进入眼睛的含水介质中时，减少水的吸收和聚合材料的溶胀。另外，选择疏水性单体使得所得聚合物的折射率增加到大致等于调聚胶原蛋白的折射率。例3除了替换下列单体外，可以利用例2的过程。
1)3-苯甲酰基丙烯酸乙酯(疏水性丙烯酸类单体)，加2)甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)，(亲水性丙烯酸类单体)。例4除了替换下列单体外，可以利用例2的过程。
1)3-烯丙基-4-羟基苯乙酮(疏水性含烯丙基的单体)，加2)甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)，(亲水性丙烯酸类单体)。例5除了替换下列单体外，可以利用例2的过程。
1)2-(2′-羟基-3′-烯丙基-5′-甲基苯基)-2H-苯并三唑(能吸收紫外线的疏水性含烯丙基的单体)，加2)甲基丙烯酸羟丙酯，(亲水性丙烯酸类单体)。例6除了替换下列单体外，可以利用例2的过程。
1)甲基丙烯酸甲酯(疏水性丙烯酸类单体)，加2)甲基丙烯酸羟丙酯(亲水性丙烯酸类单体)。例7除了替换下列单体外，可以利用例2的过程。
1)2-(2′-羟基-3′-烯丙基-5′-甲基苯基)-2H-苯并三唑(能吸收紫外线的疏水性含烯丙基的单体)，加2)甲基丙烯酸羟丙酯，(亲水性丙烯酸类单体)。例8A.COLLAMER材料的抗拉强度的测试本测试的目的是确定本发明collamer材料的张力特性。这包括抗拉强度、杨氏模量和处于断裂时的伸长百分比。收集的数据用于建立检查的标准。张力测试类似于硅酮的张力测试。样品的几何形状不同，但应变函数相同。
B.材料COLLAMER样品拉伸强度测试机张力测试器(1122型)钳子测试泵本C.过程1.样品的制备a.把干燥的样品材料截成环。直径是外径＝10±0.1mm，内径＝8±0.1mm，厚度＝1.0±0.01mm遵循下列用于制造透镜的过程制备材料。按照MSOP#113AG将透镜水化。
2.测试a.用拉伸强度测试机张力测试器，即按照ESOP 202，RMX-3Slab Pull Test，Rev B测试样品的张力。固定物置于钳口中，并被合在一起，使得在上下移动十字头时，顶部和底部接触。当固定物接触时，两个销钉之间有约8mm的空隙。这是钳口分离的起始位置，因此把拉伸强度测试机的位置坐标设成零。
b.把载重刻度盘的满刻度输出调节至2kg，十字头速度为500mm/min并且图表记录仪的速度为500mm/min。图表速度对应钳口分离并被记录下来。按下刻着“PEN”和“TIME”的图表按钮。
c.从瓶中取出湿的测试样品并放置在两个销钉之间使之处于几乎被伸直。当样品处于上述位置时，十字头控制板上的“UP”按钮立即被压下。然后加载至样品断裂。
d.当样品断裂时，按下十字头控制板上的“STOP”按钮。然后按下刻着“PEN”和“TIME”的图表按钮，使得按钮处在上部位置。然后，按下十字头控制板上复原的按钮，使十字头控制板返回到开始的位置。
e.通过指明断裂和钳口分离时的负载(以kg表示)而在图表中标记出断裂点。
f.重复步骤2a至2e直到所有的样品被测试。
D.数据计算最终的抗拉强度(1)σ＝F/A其中σ＝最终的抗拉强度，帕斯卡，(Pa)F＝破坏测试样品所需的力，牛顿，(N)A＝样品被水化的截面积，平方米，(m2)δ＝膨胀系数，1.17w＝宽度，mmt＝厚度，mm给出F＝0.29kg×9.81m/s2＝2.84NA＝2[δ(w)×δ(t)]＝2[(1.17×1.0)×(1.17×1.0)]＝2.74mm2从mm2到m2的换算2.74mm2＝2.74×10-6m2A＝2.74×10-6m2求最终的抗拉强度，σ
解σ＝F/A＝2.84N/2.74×10-6m2＝1038.3kPa为把kPa转换成psi，得乘以145.04×10-31038.3kPa×145.04×10-3＝150.6psiδ＝1038.3Kpa或δ＝150.6psi计算伸长百分比(2)δ＝200[L/MC(TS)]其中δ＝伸长(特定的)，百分比，L＝在特定的伸长时钳口分离的增加值，(mm)，和MC(TS)＝测试样品的平均周长，mm周长＝πd给出L＝41.5mmMC(TS)＝(πd1+πd1)/2＝(π×10mm+π×8mm)/2＝28.27mm求伸长百分比，δ解δ＝200[L/MC(TS)]＝200[41.5mm/28.27mm]＝293.6％δ＝293.6％计算杨氏模量(3)E＝Pl/Ae其中E＝杨氏模量，帕斯卡(Pa)P＝力，牛顿(N)l＝样品长度，米(m)A＝截面积，平方米(m2)
e＝总纵向形变，米(m)。
给出P＝0.29kg×9.81m/s2＝2.84Nl＝0.008mA＝2[δ(w)×δ(t)]＝2[(1.17×1.0)×(1.17×1.0)]＝2.74mm2从mm2到m2的换算2.74mm2＝2.74×10-6m2A＝2.74×10-6m2e＝0.0415m求杨氏模量，E解E＝Pl/Ae＝(2.84N×0.008m)/(0.0415m×2.74×10-6m2)＝200.2kPa为把kPa转换成psi，得乘以145.04×10-3199.8kPa×145.04×10-3＝29.0psiE＝199.8kPa或29.0psiE. 讨论根据ESOP#202设置拉伸强度测试机并校验。把测试固定物合到一起，使中心线对齐并在开口之间有约8mm的间隔。此处标为零并且在每次测试之后，固定物返回到此位置。十字头速度和图表记录仪的速度设置为500mm/min。
在每次测试之前，图表记录仪被设置为零负载，并且发生偏离。图表记录仪记录千克力的负载和钳口分离。所述负载用于判断最终的抗拉强度(见公式1，测试数据部分)，即断裂样品的应变。不用标准的计量长度的方式来测量样品的伸长率，而用ASTM D412标准中的公式计算伸长率(见公式2，数据部分)。
样品的性能证明材料是弹性的，并且具有以线性比率增长直到断裂的应变。线性增加可以是两件事情中的一件(1)样品在其内径上可以具有应力集中源。应力集中源可由碾磨过程造成，因为它没有车床车削外径的表面抛光；这使材料在测试的塑料变形阶段不能收缩。应力大部分集中在内周长上，使得在内周长上的应力集中源多于在外周长上的；(2)该材料可以象其它的塑料材料如Kapton膜一样不收缩(变形)。它象RMX-3一样产生反应，即随着伸长的增加横截面积变小，这由胡克定律表示。
本发明的材料COLLAMER具有良好的抗断强度，所述的断裂会在任何的应力集中源处发生。断裂部分的截面区是平坦的，这表明是弹性断裂。
E.结论由本发明COLLAMER样品得出的综合数据给出1084.6千帕(kPa)的平均抗拉强度，和324.9％的平均伸长率。平均抗拉强度的容许极限是±3倍的标准偏差，即得出1578kPa(229psi)的上限和591kPa(86psi)的下限。以同样的方式计算伸长率的容许极限。容许极限的上限是395％的伸长，和容许极限的下限是255％的伸长。计算见附录3。抗拉强度的标准是1085±493kPa(157±71psi)，伸长率是325％±70。杨氏模量的标准是189±25kPa(27±11psi)。
F.参考文献ASTM D412橡胶的张力特性。
ESOP 202-RMX-3切片的拉应测试，Rev B。
机械工程的指标标准手册，第九版。
列出的所有参考文献在此引入作为参考。本发明已作全面的描述，本领域的普通技术人员可以理解在不脱离本发明或任何实施方案的范围或不影响实质的前提下在宽的并且等同的条件、参数等范围内实施本发明。
权利要求
1.一种基于胶原蛋白的、生物相容性的、能吸收紫外线的光学透明的聚合材料，包括一种或多种亲水性丙烯酸类或含烯丙基的单体和至少一种能吸收紫外线的疏水性丙烯酸类或含烯丙基的单体，和包含调聚肽的调聚胶原蛋白；其特征在于上述一种或多种亲水性丙烯酸类或含烯丙基的单体和所述的至少一种能吸收紫外线的疏水性丙烯酸类或含烯丙基的单体与所述的调聚胶原蛋白接枝聚合，形成一种基于胶原蛋白的、生物相容性的、能吸收紫外线的光学透明的聚合材料。
2.根据权利要求1所述的聚合材料，其特征在于所述的调聚胶原蛋白具有等于或大于1000cPs的粘度。
3.根据权利要求1所述的聚合材料，其特征在于所述的一种或多种亲水性丙烯酸类或含烯丙基的单体选自由甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)(丙烯酸类单体)；甲基丙烯酸羟丙酯(丙烯酸类单体)；甲基丙烯酸2-羟乙酯(丙烯酸类单体)；甲基丙烯酸羟丙酯(丙烯酸类单体)；烯丙醇(含烯丙基的单体)；聚(乙二醇)n单甲基丙烯酸酯(丙烯酸类单体)；甲基丙烯酸4-羟丁酯(丙烯酸类单体)；烯丙基葡萄糖碳酸酯(含烯丙基的单体)组成的组中；所述的至少一种能吸收紫外线的疏水性丙烯酸类或含烯丙基的单体选自下组中1)2-(2′-羟基-3′-烯丙基-5′-甲基苯基)-2H-苯并三唑(疏水性含烯丙基的单体)；2)2-(2′-羟基-5′-甲基苯基)-苯并三唑(疏水性含烯丙基的单体)；3)2-羟基-4-丙烯酰氧基乙氧基二苯酮(疏水性丙烯酸类单体)；4)2-羟基-4-烯丙氧基二苯酮(疏水性含烯丙基的单体)；5)取代的丙烯晴(疏水性丙烯酸类单体)；和6)2H-苯并三唑-2基-4-甲基-2基-4-甲基-2-烯丙基苯基(疏水性含烯丙基的单体)；其中所述的至少一种疏水性单体可溶于所述的一种或多种亲水性单体。
4.根据权利要求3所述的聚合材料，其特征在于所述的亲水性单体是HEMA，疏水性单体是MHBPH。
5.根据权利要求1所述的聚合材料，其特征在于所述的生物相容性的、能吸收紫外线的光学透明的聚合材料具有处于1.44至1.48范围的折射率。
6.根据权利要求5所述的聚合材料，其特征在于所述的折射率处于1.45至1.47的范围。
7.根据权利要求1或4所述的聚合材料，其特征在于所述的生物相容性的、能吸收紫外线的光学透明的聚合材料具有处于1.45至1.46范围的折射率。
8.根据权利要求1所述的聚合材料，其是由以下方法制造的，该方法包括在一种或多种亲水性单体中溶解酸性调聚胶原蛋白的溶液以形成胶原蛋白/亲水性单体溶液；在一种或多种亲水性单体中溶解至少一种能吸收紫外线的疏水性单体以形成疏水性单体/亲水性单体溶液；混合所述的胶原蛋白/亲水性单体溶液和疏水性单体/亲水性单体溶液以形成一种混合溶液；和接枝聚合所述的混合溶液以形成基于胶原蛋白的、生物相容性的、能吸收紫外线的光学透明的聚合材料。
9.一种制造生物相容性的、能吸收紫外线的光学透明的聚合材料的方法，包括在一种或多种亲水性单体中溶解酸性调聚胶原蛋白的溶液以形成胶原蛋白/亲水性单体溶液；在一种或多种亲水性单体中溶解至少一种能吸收紫外线的疏水性单体以形成疏水性单体/亲水性单体溶液；混合所述的胶原蛋白/亲水性单体溶液和所述的疏水性单体/亲水性单体溶液以形成一种混合溶液；和接枝聚合所述的混合溶液以形成基于胶原蛋白的、生物相容性的、能吸收紫外线的光学透明的聚合材料。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述接枝聚合的步骤包括对所述的混合溶液进行照射。
11.一种可变形透镜，包括根据权利要求1的一种基于胶原蛋白的、生物相容性的、能吸收紫外线的光学透明的聚合材料。
12.根据权利要求11所述的可变形透镜，其特征在于所述可变形透镜是接触透镜。
13.根据权利要求11所述的可变形透镜，其特征在于所述可变形透镜是柔软的眼内透镜。
14.根据权利要求11所述的可变形透镜，其特征在于所述可变形透镜是眼内折射透镜。
15.一种校正患者无晶状体畸形、近视或远视的方法，包括在所述的患者的眼内植入权利要求13或14所述的任意一种眼内透镜。
16.根据权利要求1所述的聚合材料，其特征在于所述聚合材料具有大约591kPa至1578kPa的抗拉强度。
17.根据权利要求11所述的可变形透镜，其特征在于所述可变形透镜具有大约591kPa至1578kPa的抗拉强度。
18.一种可变形透镜，包含权利要求4所述的生物相容性的、能吸收紫外线的光学透明的聚合材料。
全文摘要
本发明是一种能吸收紫外线的生物相容性的聚合物,其包含疏水性和亲水性的丙烯酸类和/或含烯丙基的单体的混合物与调聚胶原蛋白的接枝共聚产物,其中疏水性单体至少包括一种能吸收紫外线的丙烯酸类或含烯丙基的单体。该材料可用于可变形透镜的制作,如眼内透镜、眼内折射的接触透镜和对例如校正无晶状体(畸形)、近视和远视有用的标准接触透镜。
文档编号C08H1/06GK1268879SQ98805421
公开日2000年10月4日 申请日期1998年5月28日 优先权日1997年5月28日
发明者弗拉基米尔·费恩戈尔德, 阿列克谢·V·奥西波夫 申请人:斯塔尔外科公司