羟基甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请要求2014年1月30日提交的中国专利申请号201410046605. 4的优先权， 其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
[0002] 本发明属于医药技术领域，涉及羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂 洛伐他汀衍生物，以及它们的制备方法及其用途。
【背景技术】
[0003] 他汀（statins)类药物是近二十几年开发的羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还 原酶抑制剂，是冠心病、高血压及脑血管病的一二级预防药物。此类药物通过竞争性抑制 内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆 固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。
[0004] 他汀类药物的作用机制可分为降脂作用和非降脂作用，降脂作用在于其本身或其 代谢产物的结构与HMG-CoA相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制HMG-CoA还原酶 活性，使甲羟戊酸形成障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，而代偿性地增加了肝细胞膜上 低密度脂蛋白（LDL)受体的合成，使血浆中大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁 酸而排除体外，降低血浆LDL水平；该药大剂量也能轻度降低血浆甘油三酯（TG)水平，并且 由于肝细胞合成胆固醇减少了而阻碍极低密度脂蛋白（VLDL)的合成和释放；此外由于增 加了肝细胞膜上LDL受体的合成，还可以区别载脂蛋白B(apoB-lOO)和载脂蛋白E(apoE)， 也加强LDL前体VLDL的清除，也能轻度增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)水平。总之，他 汀类药物通过以上几个环节起到调节血脂的作用。
[0005] 非降脂作用体现在抗炎作用；改善血管内皮功能作用；抑制平滑肌细胞增殖作 用；稳定粥样硬化斑块；抗血小板聚集，减少血栓形成等作用。
[0006] 他汀类药物在临床上主要应用于冠心病，脑卒中，糖尿病血管病，心房颤动，高血 压以及阿尔兹海默病。其毒副作用主要体现在肝毒性，肌肉毒性，神经毒性这三个方面；其 他不适主要有有轻度的胃肠道反应，主要表现有恶心、腹痛、便秘、胃肠胀气等。有些患者应 用他汀类药物可出现乏力、胃肠道症状、头痛、皮瘆等现象，减量或停药后可消失。
[0007] 1979年发现并提取了洛伐他汀，1987年作为第一个他汀类药物获FDA批准上市。 此后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀等他汀类新药不 断被推出。
[0008] 美伐他汀，又名康百汀（Compactin)、ML-236B，分子式C23H 34O5，化学名为： (S) -2-甲基丁酸-(IS, 7S，8S，8aR) -1，2, 3, 7, 8, 8a-六氢-7-甲基-8- {2- [ (2R，4R) -4-羟 基-6-氧代-2H-四氢吡喃基]-乙基}-1_萘酯。结构见下：
[0009]
【主权项】
1. 一种化合物，其为以下式I化合物的萘环羟基与C1Jl酸或者C 酸形成的酯，
其中η = 6?14的整数，例如η是6、7、8、9、10、11、12、13、或14。
2. 根据权利要求1的化合物，其中所述Cη烧酸是直链的Cη烧酸，例如C 6~ 12烧酸，例如 C6 ~ 1(|烷酸；和/或，所述C Jt酸是直链的C η稀酸，例如C 6 ~ 12烯酸，例如C 6 ~ 1(|烯酸。
3. 根据权利要求1的化合物，其中所述CJ^酸选自：正己酸、正庚酸、正辛酸、正壬酸、 正癸酸、正十一酸、正十二酸、正十四酸；所述直链Cjt酸包括1个至η-2个双键，例如其中 包括1个至η-3个双键，例如其中包括1个至η-4个双键；所述C n稀酸是直链的己烯酸，其 中包括1?2个双键；例如选自：2-己烯酸、3-己烯酸、4-己烯酸、5-己烯酸、2, 4-己二烯 酸、3, 5-己二烯酸；所述Cjt酸是直链的庚烯酸，其中包括1?3个双键；例如选自：2_庚烯 酸、3-庚烯酸、4-庚烯酸、5-庚烯酸、6-庚烯酸、2, 4-庚二烯酸、2, 5-庚二烯酸、2, 6-庚二烯 酸、3, 5-庚二烯酸、3, 6-庚二烯酸、2, 4, 6-庚三烯酸；所述Cn稀酸是直链的辛烯酸，其中包 括1?4个双键；例如选自：2-辛烯酸、3-辛烯酸、4-辛烯酸、5-辛烯酸、6-辛烯酸、2, 4-辛 二烯酸、2, 5-辛二烯酸、2, 6-辛二烯酸、3, 5-辛二烯酸、3, 6-辛二烯酸；所述Cjt酸是直链 的壬烯酸，其中包括1?5个双键；例如选自：2-壬烯酸、3-壬烯酸、4-壬烯酸、5-壬烯酸、 6-壬烯酸、2, 4-壬二烯酸、2, 5-壬二烯酸、2, 6-壬二烯酸、3, 5-壬二烯酸、3, 6-壬二烯酸。
4. 根据权利要求1的化合物，其选自：
以及它们的药用盐、溶剂合物、酯、前药。
5. 制备权利要求1-4任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤： i)使下式化合物吡喃环上的羟基与叔丁基二甲基氯硅烷（TBDMSC1)反应 得到下式化合物：
与(；烧酸或者C 酸反应，形成下式所示的酯化合物：
iii)使与TBAF反应以脱除TBDMS基团，得到下式所示目标化合 物：
其中，R为Clri烧基或者Clri烯基，η具有如权利要求1所述的含义。
6. 权利要求1-4任一项所述化合物在制备用于治疗或预防血脂异常的药物中的用途。
7. 权利要求1-4任一项所述化合物在制备用于治疗或预防高胆固醇血症或混合型高 脂血症的药物中的用途。
8. -种药物组合物，其包括权利要求1-4任一项所述化合物，选自下列的糖类：葡萄 糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇及其组合，以及任选的药用辅料。
9. 根据权利要求8的药物组合物，其中所述化合物与所述糖类的重量比为1 :1?10。
10. 使化合物稳定的方法，该方法包括使化合物与糖类混合以制成混合物的步骤，所述 糖类选自：葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇及其组合，所述化合物如权利要求1-4任一 项所述；进一步地，所述稳定是使所述化合物维持化学稳定性；进一步地，所述化合物与糖 类是以重量比1 :1?10的比例混合以制成混合物。
【专利摘要】本发明涉及羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。具体涉及一种化合物，其为以下式I化合物的萘环羟基与Cn烷酸或者Cn烯酸形成的酯，其中n＝6～14的整数。本发明化合物可以有效地用于治疗或预防血脂异常，例如可以有效地治疗或预防高胆固醇血症或混合型高脂血症。
【IPC分类】A61P3-00, C07D309-30, A61P3-06, A61K31-366
【公开号】CN104529971
【申请号】CN201410843872
【发明人】温光辉, 宛六一
【申请人】北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月30日