一种制备4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备4-(1-哌嗪基）苯并[b]噻吩化合 物或其盐的新方法。
【背景技术】
[0002] 灵北制药和大冢制药共同开发的brexpiprazole (式（1)表示的化合物，化学名 7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基）-IH-喹啉-2-酮，）是一款血清素-多 巴胺活性调节剂（SDAM)，用于精神分裂症和重度抑郁症的辅助治疗。2014年7月14日，丹 麦灵北制药宣布和日本大冢制药向美国食品药品监督管理局（FDA)提交了 brexpiprazole 的新药申请（NDA)。在精神分裂症方面，brexpiprazole的药效与阿立哌唑相当，但在改善 阴性症状及认知功能和抑郁症方面更有优越性。brexpiprazole具有独特的药理学革巴向 性，相对于传统的典型抗精神疾病药物和非典型抗精神疾病药物，其具有更广泛的治疗范 围和更少的副作用，并且耐受性和安全性优异。
【主权项】
1. 一种制备式（2)表示的化合物或其盐的方法，所述方法通过将式（3)表示的化合物 与式（4)表示的化合物或其盐反应来实现，
其中R1是氢原子或保护基团，
其中X1是尚去基团，
其中R1如上文所定义； 所述方法包括： 在惰性溶剂中，在一定量的碱性化合物的作用下，将式（3)表示的化合物与式（4)表示 的化合物或其盐反应生成式（2)表示的化合物或其盐。
2. 根据权利要求书1所述的方法，其中所述碱性化合物选自碱性氢氧化物、碱金属、无 机碱或碱金属醇盐，其中碱性氢氧化物优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；碱金属优选 为金属钠或金属钾；无机碱优选为氨基钠、氢化钠或氢化钾；碱金属醇盐优选为甲醇钠、甲 醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
3. 根据权利要求书1所述的方法，其中所述的惰性溶剂包括醚类、芳香族烃类或极性 溶剂类，其中醚类优选为四氢呋喃、1，4-二氧六环或二乙醚；芳香族烃类优选为甲苯、乙苯 或二甲苯；极性溶剂类优选为DMF、DMSO或乙腈。
4. 根据权利要求书1所述的方法，其中，所述的式（4)表示的化合物用量为式（3)表示 的化合物用量的I. 〇至8. 0倍摩尔当量，优选1. 2至4. 0倍摩尔当量。
5. 根据权利要求书1~2中任一项所述的方法，其中，所述的碱性化合物的用量为式（4) 表示的化合物使用量的〇. 5至6. 0倍摩尔当量，优选为I. 0至3. 0倍摩尔当量。
6. 根据权利要求书1~5中任一项所述的方法，其中，所述的反应温度通常在室温至 160°C下进行，优选在60°C至140°C下进行；并且反应通常在4-30小时内完成。
【专利摘要】本发明涉及一种式（2）所示的4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩化合物或其盐的新的制备方法，其中R1是氢原子或保护基团。所述方法为通过在惰性溶剂中，一定量碱性化合物的作用下，将其中X1是离去基团的式（3）表示的化合物与其中R1如上文定义的式（4）表示的化合物或其盐反应生成式（2）表示的化合物或其盐来实现。本发明避免了通常情况下需要使用的昂贵钯催化剂及配合物，从而更安全环保。
【IPC分类】C07D333-54
【公开号】CN104529998
【申请号】CN201410806937
【发明人】杜焕达, 叶鑫杰, 罗瑾, 丁建圣, 王万青, 刘艳华
【申请人】杭州新博思生物医药有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月23日