一种3,5-二甲基-4-硝基吡啶-n-氧化物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化工领域，具体涉及一种3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成 方法。
【背景技术】
[0002] 3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为重要的医药中间体，可以用来合成奥美拉 唑和埃索美拉唑。以3, 5-二甲基吡啶为起始原料，加入双氧水和适当催化剂，得到3, 5-二 甲基吡啶-N-氧化物，再加入以浓硝酸/硫酸或者发烟硝酸/硫酸为混酸的硝化试剂，制得 3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。
[0003] 该硝化反应中浓硫酸起到催化和脱水作用。当采用65%?68%的浓硝酸作为硝 化试剂时，由于浓硝酸中含水量高，而该反应在水存在下反应受到影响，导致产率下降，反 应速率降低，为了提高收率，加快反应速率，往往需要加入大量的硫酸。而硝酸与反应物的 摩尔比也在2倍以上。如果采用发烟硝酸为硝化试剂，由于含水量较少，反应速率会比用浓 硝酸快。但不管是哪一种，在反应中以及后处理时都会产生大量棕黄色烟，不仅操作环境不 好，对设备腐蚀也较为严重。因为，开发一种安全、绿色的硝化工艺显得非常有必要。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是针对上述技术问题提供一种3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化 物的合成方法，该合成方法反应过程中避免了大量棕黄色烟的产生，操作环境友好，为清洁 绿色地生产3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物提供了一条有效的途径。
[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0006] 一种3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，该方法是将浓硫酸与 3, 5-二甲基吡啶-N-氧化物混合形成混合液，在温度为0°C?60°C条件下，将硝酸钾的硫酸 溶液滴加到所述的混合液中，滴加完毕后，在温度为60°C?120°C的条件下反应。
[0007] 本发明技术方案所述的3, 5-二甲基吡啶-N-氧化物与浓硫酸的质量比为1 :5? 16 ;所述的硝酸钾的硫酸溶液是质量比为1 :5?15的硝酸钾和浓硫酸的混合液。
[0008] 本发明技术方案所述的浓硫酸是质量浓度为98%的浓硫酸。
[0009] 本发明技术方案所述的3, 5-二甲基吡啶-N-氧化物与硝酸钾的摩尔比为0.5? 4。 优选所述的3, 5-二甲基吡啶-N-氧化物与硝酸钾的摩尔比为0. 5?1. 5。
[0010] 本发明技术方案的反应时间为〇. 5小时?12小时。优选反应时间为1小时?2 小时。
[0011] 本发明技术方案在温度为〇°C?30°C条件下，将硝酸钾的硫酸溶液分批加入到所 述的混合液中。
[0012] 本发明技术方案分批加入完毕后，在温度为60°C?90°C的条件下反应。
[0013] 后处理步骤：反应的过程中，采用HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水 搅拌，用氨水调节pH至8?8. 5,过滤，干燥，得到淡黄色3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧 化物。
[0014] 本发明的制备方法可以用下述反应式来表示：
【主权项】
1. 一种3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：该方法是将浓 硫酸与3, 5-二甲基吡啶-N-氧化物混合形成混合液，在温度为0°C?60°C条件下，将硝酸 钾的硫酸溶液滴加到所述的混合液中，滴加完毕后，在温度为60°C?120°C的条件下反应。
2. 根据权利要求1所述的3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在 于：所述的3, 5-二甲基吡啶-N-氧化物与浓硫酸的质量比为1 :5?16。
3. 根据权利要求1所述的3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在 于：所述的硝酸钾的硫酸溶液是质量比为1 :5?15的硝酸钾和浓硫酸的混合液。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法， 其特征在于：所述的浓硫酸是质量浓度为98%的浓硫酸。
5. 根据权利要求1所述的3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在 于：所述的3, 5-二甲基吡啶-N-氧化物与硝酸钾的摩尔比为0. 5?4。
6. 根据权利要求5所述的3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在 于：所述的3, 5-二甲基吡啶-N-氧化物与硝酸钾的摩尔比为0. 5?1. 5。
7. 根据权利要求1所述的3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在 于：反应时间为0. 5小时?12小时。
8. 根据权利要求7所述的3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在 于：反应时间为1小时?2小时。
9. 根据权利要求1所述的3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在 于：在温度为〇°C?30°C条件下，将硝酸钾的硫酸溶液滴加到所述的混合液中。
10. 根据权利要求1所述的3, 5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征 在于：滴加完毕后，在温度为60°C?90°C的条件下反应。
【专利摘要】本发明公开了一种3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，属于化工领域。该方法是将3,5-二甲基吡啶-N-氧化物与浓硫酸混合形成混合液，在温度为0℃～60℃条件下，将硝酸钾的硫酸溶液滴加到所述的混合液中，然后在温度为60℃～120℃的条件下反应0.5～12小时，制备得到3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。本发明的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法采用硝酸钾为硝化试剂，代替浓硝酸或发烟硝酸，反应时间大大缩短，反应及后处理过程中也没有棕黄色烟产生，操作环境友好，减少了大量使用硝酸带来的环境污染问题，同时反应收率也有所提高，在环境问题越来越受到重视的今天，可以很好的替代硝酸作为硝化试剂完成硝化反应。
【IPC分类】C07D213-89
【公开号】CN104557693
【申请号】CN201510023638
【发明人】邢光才, 李维思, 徐强, 薛谊, 陈国萍, 赵光荣
【申请人】江苏中邦制药有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月16日