阿伐那非关键中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种阿伐那非关键中间体 4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基）-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（I)的制备方法。
【背景技术】
[0002] 有文献报道的阿伐那非关键中间体4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基）-2_甲硫基嘧 啶-5-羧酸乙酯（I)的制备方法只有一种，式（V)化合物甲硫基脲和式（VII)化合物乙氧 次甲基丙二酸二乙酯环合得到式（VIII)化合物2-甲硫基-4-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯，式 (VIII)化合物2-甲硫基-4-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯经三氯氧磷氯化得到式（IX)化合物 2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯，式（IX)化合物2-甲硫基-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯与 式⑴化合物3-氯-4-甲氧基苄胺发生SNAr反应得到产物式⑴化合物4-(3-氯-4-甲 氧基苄胺基）-2_甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯。其反应过程如下：
【主权项】
1. 一种阿伐那非关键中间体的制备方法，所述阿伐那非关键中间体的化学名为 4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基）-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（I)，
其特征在于：所述制备方法包括如下步骤： (1) 、式（IV)化合物氰基乙酸乙酯、式（V)化合物甲硫基脲和式（VI)化合物原甲酸乙 酯在强碱的作用下进行环化反应，得到式（II)化合物2-甲硫基-4-氨基嘧啶-5-羧酸乙 醋； (2) 、再进一步与式（III)化合物3-氯-4-甲氧基苄卤在碱性条件下进行取代反应，得 到式（I)化合物4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基）-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯； 其反应过程如下：
2. 根据权利要求1所述阿伐那非关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1) 中，环化反应的强碱为：氢氧化钠，氢氧化钾，乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾； 强碱的用量为甲硫基脲摩尔量的1. 〇?2. 5倍； 反应溶剂为四氢呋喃，二氧六环，乙醇，异丙醇，正丁醇或N，N-二甲基甲酰胺； 反应溶剂用量为甲硫基脲质量的5-12倍体积。
3. 根据权利要求2所述阿伐那非关键中间体的制备方法，其特征在于：作为优选，步骤 (1)中，环化反应的强碱为：乙醇钠；强碱的用量为甲硫基脲摩尔量的1. 5倍；反应溶剂为 乙醇，反应溶剂用量为甲硫基脲质量的9倍体积。
4. 根据权利要求1所述阿伐那非关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（1) 中，环化反应的式（IV)化合物氰基乙酸乙酯与式（V)化合物甲硫基脲和式（VI)化合物原 甲酸乙酯于70?90°C下混合并搅拌，搅拌时间为5?10h; 式（IV)化合物氰基乙酸乙酯、式（V)化合物甲硫基脲与式（VI)化合物原甲酸乙酯的 摩尔比为1. 0?1. 1:1. 0:1. 0?1. 3。
5. 根据权利要求4所述阿伐那非关键中间体的制备方法，其特征在于：作为优选，所述 步骤⑴中，反应搅拌温度为80°C，搅拌时间为8h;式（IV)化合物氰基乙酸乙酯、式（V)化 合物甲硫基脲与式（VI)化合物原甲酸乙酯的摩尔比为1. 1:1. 0:1. 1。
6. 根据权利要求1所述阿伐那非关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤 (2)中，取代反应中的式（III)化合物3-氯-4-甲氧基苄卤为：3_氯-4-甲氧基苄氯， 3-氯-4-甲氧基苄溴或3-氯-4-甲氧基苄碘； 取代反应中的喊可以是有机喊或是无机喊，有机喊为：二乙胺，批陡或N,N-二异丙基 乙胺，无机碱为：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾或氢氧化钠。
7. 根据权利要求6所述阿伐那非关键中间体的制备方法，其特征在于：作为优选，所述 步骤（2)中，取代反应中的式（III)化合物3-氯-4-甲氧基苄卤为：3_氯-4-甲氧基苄溴； 碱为无机碱碳酸钾，碳酸钾用量为2-甲硫基-4-氨基嘧啶-5-羧酸乙酯摩尔量的1. 5? 6.0倍，优选3.0倍摩尔量。
8. 根据权利要求1所述阿伐那非关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2) 中， 取代反应的反应溶剂为四氢呋喃，二氧六环，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；反应溶剂用 量为甲硫基脲质量的20-35倍体积。
9. 根据权利要求8所述阿伐那非关键中间体的制备方法，其特征在于：作为优选，所述 步骤（2)中，取代反应的反应溶剂为乙腈，反应溶剂用量为甲硫基脲质量的30倍体积。
10. 根据权利要求1所述阿伐那非关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤（2) 中，取代反应中，反应温度为20?80°C。
【专利摘要】本发明公开了一种阿伐那非关键中间体的制备方法，式(IV)化合物氰基乙酸乙酯、式(V)化合物甲硫基脲和式(VI)化合物原甲酸乙酯在强碱的作用下进行环化反应，得到式(II)化合物2-甲硫基-4-氨基嘧啶-5-羧酸乙酯；再进一步与式(III)化合物3-氯-4-甲氧基苄卤在碱性条件下进行取代反应，得到式(I)化合物4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯。发明原料廉价易得，合成步骤少，环境友好，总收率较高。
【IPC分类】C07D239-47
【公开号】CN104557730
【申请号】CN201510040826
【发明人】黄乐群, 王磊, 汪静
【申请人】江苏嘉逸医药有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月27日