一种吡啶胺化合物富马酸盐的晶型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吡啶胺化合物富马酸盐的晶型，属于医药化学领域。
【背景技术】
[0002] 酪氨酸激酶（ProteinTyrosineKinases,PTKs)在细胞内的信号转导通路中起着 极其重要的作用。它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁 移和凋亡密切相关，因此抑制酪氨酸激酶的活性对于抑制和治疗肿瘤有着积极的作用。酪 氨酸激酶家族具有多个亚型，包括表皮生长因子受体亚型（EGFR)，血管内皮生长因子受体 亚型（VEGFR)，血小板衍生生长因子受体亚型（PDGFR)和间变性淋巴瘤激酶（ALK)等，研究 发现在多种肿瘤细胞(如非小细胞肺癌，乳腺癌和恶性胶质瘤等）中存在ALK激酶的异常激 活和表达。
[0003] 克里唑替尼（Crizotinib，XALK0RI?)是美国辉瑞公司开发的一种间变 性淋巴瘤激酶（ALK) 口服抑制剂，2011年8月首次在美国上市（Nat.Rev.Drug Discov. 10, 895-896, 2011)。该药临床主要用于间变性淋巴瘤（ALK)阳性的局部晚期或转 移非小细胞肺癌（NSCLC)患者的治疗。克里唑替尼的化学结构如式（I)所示：
【主权项】
1. 一种式(III)化合物的A型晶体，
其特征是X-射线粉末衍射光谱用2 0值表示在约6. 3°、11.7°、12. 5°、14. 1°、 22. 6°和23. 3。处有衍射峰。
2. -种式(III)化合物的A型晶体，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2 0值表示在约 6.3。、11.7。、12.5。、14.1。、19.7。、21.2。、22.6。、23.3。、23.8。和25.5。处有衍射 峰。
3. -种式(HI)化合物的A型晶体，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2 0值表示在约 6.3°、11.7°、12.5°、14.1。、15.0°、15.9°、17.0°、19.7°、20.6°、21.2°、21.6°、 22. 6°、23. 3°、23. 8° 和 25.5° 处有衍射峰。
4. 一种式(III)化合物的A型晶体，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2 0值表示在约 6.3°、9.9°、11.7°、12.5°、14.1°、15.0°、15.9°、17.0°、19.7°、20.6°、21.2°、 21.6。、22.6。、23.3。、23.8。、24.6。、25.1。、25.5。、27.1。和28.7。处有衍射峰。
5. -种晶体组合物，其中权利要求1?4任一项所述的式(III)化合物的A型晶体占晶 体组合物重量50%以上，较好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。
6. -种药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求1?4任一项所述的式(III)化合 物的A型晶体或权利要求5所述的晶体组合物。
7. 权利要求1?4任一项所述的式(III)化合物的A型晶体或权利要求5所述的晶体 组合物或权利要求6所述的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，优选 其在制备用于预防或治疗肺癌的药物中的用途，进一步优选其在制备用于治疗ALK阳性的 原发性或转移性非小细胞肺癌的药物中的用途。
8. 权利要求1?4任一项所述的式(III)化合物的A型晶体或权利要求5所述的晶体 组合物的制备方法，其包括： (a) 将式(III)化合物溶于有机溶剂中，搅拌加热； (b) 加入第二种溶剂； (c) 冷却至0°C,析晶； (d) 过滤，干燥。
9. 一种式(III)化合物的B型晶体，
其特征是X-射线粉末衍射光谱用2 0值表示在约23. 0°、24. 9°、25. 9°、27. 0°、 28.9°、29.5°、38.1°和38.8°处有衍射峰。
10. -种式(III)化合物的B型晶体，X-射线粉末衍射光谱用2 0值表示在约18. 7°、 23.0。、24.9。、25.9。、27.0。、28.0。、28.9。、29.5。、36.0。、38.1。和38.7。处有衍 射峰。
11. 一种晶体组合物，其中权利要求9或10所述的式(III)化合物的B型晶体占晶体组 合物重量的50%以上，较好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。
12. -种药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求9或10所述的式(III)化合物的 B型晶体或权利要求11所述的晶体组合物。
13. 权利要求9或10所述的式(III)化合物的B型晶体或权利要求11所述的晶体组合 物或权利要求12所述的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，优选其 在制备用于预防或治疗肺癌的药物中的用途，进一步优选其在制备用于治疗ALK阳性的原 发性或转移性非小细胞肺癌的药物中的用途。
14. 利要求9或10所述的式(III)化合物的B型晶体或权利要求11所述的晶体组合物 的制备方法，其包括： (a) 加热搅拌下，将式(III)化合物溶于无水甲醇中； (b) 分步降温，析晶； (c) 过滤，干燥。
【专利摘要】本发明涉及一种吡啶胺化合物富马酸盐的晶型，具体地说，发明涉及式（Ⅲ）化合物的A型和B型晶体、其制备方法，含有该晶体的晶体组合物和药物组合物。发明所提供的A型晶体或B型晶体易于制备，且具有良好的稳定性。。
【IPC分类】A61P35-00, C07D401-14, A61K31-4545
【公开号】CN104557869
【申请号】CN201310513751
【发明人】李新路, 赵锐, 张喜全, 孟庆义
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月25日