一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 阿伐那非，又叫艾瓦那非，其化学结构式如下所示：
[0003]
【主权项】
1. 一种阿伐那非中间体，其特征在于，是具有如下化学结构通式的化合物：
通式中的R选自（^?(；的烷基。
2. 如权利要求1所述的阿伐那非中间体，其特征在于：通式中的R为甲基、乙基或异丙 基。
3. -种权利要求1所述的阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，包括如下合成路 线中的步骤a?d:
所述的步骤a是由式I所示的脯氨酸酯盐酸盐同氧甲基异脲盐在醇溶剂中发生氨解反 应，制得式II所示化合物； 所述的步骤b是由式II所示化合物在醇溶剂中及碱催化下同乙氧甲叉反应，制得式III所示化合物； 所述的步骤c是由式III所示化合物在有机溶剂中同氯代试剂反应，制得式IV所示化 合物； 所述的步骤d是由式IV所示化合物在碱催化下同3-氯-4-甲氧基苄胺反应，制得所 述中间体。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤a中所述的氧甲基异脲盐为氧甲 基异脲与有机酸或无机酸形成的盐；所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇； 式I所示的脯氨酸酯盐酸盐与氧甲基异脲盐的摩尔比为（1.0?1.2): 1 ;式I所示的脯氨 酸酯盐酸盐与醇溶剂的配比为1克：（6?10)毫升；氨解反应温度为30?100°C。
5. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤b中所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、 异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所述的碱为氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠或叔丁 醇钾；式II所示化合物与醇溶剂的配比为1克：（5?10)毫升；式II所示化合物与碱的摩 尔比为1: (2. 5?3. 5);反应温度为20?100°C。
6. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤c中所述的有机溶剂为二氯甲烷、 氯仿、二氯乙烷、甲苯或苯；所述的氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或氯磺酸；式III所示化合物与有机溶剂的配比为1克：（5?10)毫升；式III所示化合物与氯代试剂 的摩尔比为1: (1. 0?3. 0);反应温度为30?120°C。
7. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤d中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、 二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；式IV所示化合物与溶剂的配比为1克：（5? 10)毫升；式IV所示化合物与碱的摩尔比为1: (2. 5?3. 5);反应温度为30?100°C。
8. -种应用权利要求1所述的阿伐那非中间体制备阿伐那非的方法，其特征在于，包 括如下合成路线中的步骤①?③：
所述的步骤①是通过还原剂还原所述中间体，制得式V所示化合物； 所述的步骤②是通过碱水解式V所示化合物，制得式VI所示化合物； 所述的步骤③是使式VI所示化合物在缩合剂作用下与2-胺甲基嘧啶进行缩合反应， 制得阿伐那非。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤①所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化 钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼烷、氢化铝锂或氢化异丙基铝；所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇 或四氢呋喃；所述中间体与还原剂的摩尔比为（1.0?1.2):1 ;所述中间体与溶剂的配比为 1克：（5?10)毫升；还原反应温度为-10?30°C。
10. 如权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤③所述的缩合剂为N，N'-二环己基碳 二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯与三苯基膦的复 配物、N，N' -二环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑的复配物或碳二亚胺盐酸盐与1-羟基 苯并三唑的复配物；所用的溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；式VI 所示化合物与缩合剂的摩尔比为1: (1. 〇?1. 2);式VI所示化合物与2-胺甲基嘧啶的摩 尔比为1: (1. 0?2. 5);式VI所示化合物与溶剂的配比为1克：（5?10)毫升；缩合反应 温度为〇?50°C。
【专利摘要】通式中的R选自C1～C4的烷基。该中间体的制备方法，包括如下合成路线中的步骤a～d：。本发明所述的中间体及应用本发明所述中间体制备阿伐那非的各步反应均具有操作简单、反应条件温和、产物易分离和纯化、反应原料易得、反应收率高等优点，可使所制备的阿伐那非的总收率提高到40%且HPLC纯度高达99.8%；不仅大大降低了阿伐那非的制备成本，而且保证了阿伐那非的质量，非常符合工业化生产要求，具有实用价值。
【IPC分类】C07D403-14, C07D403-04
【公开号】CN104557877
【申请号】CN201310516008
【发明人】陈琳, 高河勇, 李伟
【申请人】重庆安格龙翔医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月28日