含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及晶型化合物技术领域，具体涉及含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及 其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-1，4氮杂膦-1-基） 丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐，是含磷取代的喹唑啉衍生物，其结构式如下所 示，是由纽金药物公司研发的治疗过度增殖性疾病的药物，该化合物是I型受体蛋白激酶 抑制剂，可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病，例如癌症与炎症。
【主权项】
1. N- (3-氯代-4- (3-氟代卞氧基）苯基）-6- (3- (4-甲基-1，4氮杂膦-1-基）丙-1-炔 基）喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，其特征在于，使用CuKa辐射，以2 Θ角度表示的 粉末 X 射线衍射在 5· 58、5· 92、7· 64、8· 24、8· 48、8· 96、9· 84、11· 54、12· 00、12· 95、13· 98、 14. 22、15· 04、15· 50、16· 18、16· 60、17· 16、18· 10、19· 40、19· 72、20· 36、21· 10、21· 50、 22. 24、22. 84、23. 38、23. 94、24. 42、24. 96、25. 62、25. 98、26. 56、27. 36、27. 74、28. 82、 29. 47、32. 22、33. 06、33. 66、35. 00、36. 54、37. 40、37. 98、38. 90、39. 64、41. 08、41. 80、 42. 44、44· 10、45· 62、47· 32、48· 49、51· 78 有衍射峰。
2. -种N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-1，4氮杂膦-1-基） 丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐混合晶型，其特征在于，包括任意比例的权利要求 1所述晶型。
3. 权利要求1所述晶型或权利要求2所述混合晶型在制备治疗过度增殖性疾病药物中 的应用。
4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。
5. 根据权利要求4所的述应用，其特征在于，所述癌症为乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、 皮质癌或卵巢癌。
6. -种治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，包括有效量的权利要求1所述晶型的 固体物质和药学上可接受的赋形剂。
7. 根据权利要求6所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，所述过度增殖性疾 病为癌症或炎症。
8. 根据权利要求6所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，其为片剂、胶囊、丸 剂、针剂、缓释制剂药物或控释制剂药物。
9. 根据权利要求6所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，所述赋形剂为润湿 剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗 透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂和防腐剂中的一种或两种以上。
10. -种权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，以水为溶剂在40°C?80°C温度 下将N- (3-氯代-4- (3-氟代卞氧基）苯基）-6- (3- (4-甲基-1，4氮杂膦-1-基）丙-1-炔 基）喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品完全溶解，在温度4°C?20°C、相对湿度10%?75%、 常压条件下静置析晶，获得所述晶型。
【专利摘要】本发明涉及化合物制备领域，特别涉及N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的新晶型及其制备方法和应用。发明通过水溶剂结晶，进而获得治疗过度增殖性疾病效果更佳的N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐新晶型，不仅提高了该含磷取代的喹唑啉衍生物的药物活性，而且提高了其生物利用度，弥补了其晶型药物研究的空白。
【IPC分类】A61P29-00, A61P35-00, A61K31-675, C07F9-6584
【公开号】CN104558041
【申请号】CN201510051482
【发明人】萧伟, 吕扬, 杜冠华, 杨世颖, 张国顺, 王振中, 郭庆明, 李瑛光
【申请人】江苏康缘药业股份有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月30日