皂苷苷元衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其是一种皂苷苷元衍生物、其制备方法及在制备抗 肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的留体皂苷类成分，其苷元是由21个C原 子构成的独特留体皂苷结构，因此称为C21留体皂苷。现有研宄表明，具有C21留体皂苷母核 的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分在临 床上已经得到了较广泛的应用。
[0003] 发明人经研宄发现：具有C21甾体皂苷母核的化合物具有良好的抗肿瘤的活性，对 多种肿瘤具有较好的抑制作用，如对肝癌、肺癌、食道癌等均具有较好的抑制活性。目前对 此类C21留体皂苷的研宄还不深入，主要是根据其理化性质对其进行分离纯化和分析检测 研宄、针对其母核进行结构修饰研宄、以及针对其结构特征进行药理活性研宄。
[0004] 如何使其具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性是当前的重要研宄内 容。
【发明内容】
[0005] 发明目的：一个目的是提供一种抗肿瘤化合物，以至少解决现有技术存在的部分 问题。进一步的目的是提供一种抗肿瘤化合物的制备方法。更进一步的目的是提供一种抗 肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0006] 技术方案：一种结构如式IX所示的皂苷苷元衍生物，
[0007]
【主权项】
1. 一种结构如式IX所示的皂苷苷元衍生物，
其中，札选自H、CH3，R2选自H、CH3，n为1，2。
2. -种结构如式IX所示的皂苷苷元衍生物的制备方法，
其中，&选自H、CH3，R2选自H、CH3，n为1，2 ; 其特征在于，包括如下步骤： 步骤1、制备对肼基苯甲酸甲酯，并通过结构如式I所示的化合物制备结构如式II所示 的化合物； 步骤2、在室温搅拌下，向反应器中加入结构如式III所示的化合物，盐酸水溶液和无 水乙醇，反应后得到结构如式IV所示的化合物； 步骤3、在冰水浴搅拌作用下，向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚 络合物以及结构如式IV所示的化合物，反应后得到结构如式V所示的化合物； 步骤4、在室温搅拌下，向反应器中结构如式V所示的化合物、KOH水溶液、结构如式II所示的化合物和乙醇，反应后得到结构如式VI所示的化合物； 步骤5、将结构如式VI所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反 应器中，反应后获得结构如式VII所示的化合物； 步骤6、向活化的羟胺溶液中加入结构如式VII所示的化合物，得到结构如式VIII所示 的化合物； 步骤7、在-20±5°C搅拌下，向反应器中加入结构如式VII所示的化合物和二氯甲烷， 并滴加三溴化硼，得到目标产物，结构如式IX所示的化合物；
式I、II、VI?VIII中，Ri选自H、CH3，R2选自H、CH3，n为 1，2。
3.如权利要求2所述的皂苷苷元衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1和步骤2 进一步为： 在0 ± 5 °C下，依次向反应器中加入无水甲醇、氯化亚砜和对肼基苯甲酸，搅拌30? 40min后，在常温下继续搅拌3-5h，过滤，得到的固体依次用蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤并 干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，获得对肼基苯甲酸甲酯； 将结构如式I所示的化合物溶于无水DMF中，然后依次加入1，2-二溴乙烷或二溴甲 烷、以及无水碳酸钾，80±10°C加热反应30±5min;然后将反应混合物加到冰水中，过滤， 固体用蒸馏水洗涤，柱层析，得到结构如式II所示的化合物； 在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构如式III所示的化合物、盐酸水溶液、无水乙 醇，搅拌2?3h后，将反应烧瓶转移到78?80°C的油浴锅中，回流反应7?9h，TLC跟踪反 应，反应结束后，过滤，得到的固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤并干燥， 将得到的固体粗产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到结构如式IV所示的化合物。
4. 如权利要求2所述的皂苷苷元衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤3进一步 为： 在冰水浴搅拌作用下，依次向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络 合物和结构如式IV所示的化合物，反应20?40min后，再回流反应5?7h，TLC跟踪反应， 反应结束后过滤，得到固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤，干燥，将得到的 固体粗产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到结构如式V所示的化合物。
5. 如权利要求2所述的皂苷苷元衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤4进一步 为： 在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构如式V所示的化合物、KOH水溶液、结构如式II所示的化合物和乙醇，继续搅拌反应3?6h后，用盐酸酸化调节pH，过滤，得到的固体依 次用蒸馏水、冷乙醇和蒸馏水洗涤，干燥后得到结构如式VI所示的化合物。
6. 如权利要求2所述的皂苷苷元衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤5进一步 为： 依次将结构如式VI所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反应 器中，室温搅拌反应20?40min，仍有部分固体不溶；回流反应5?8h，TLC跟踪反应，反应 结束后过滤，固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇和蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体产物 溶于无水乙醇，重结晶提纯得到结构如式VII所示的化合物。
7. 如权利要求2所述的皂苷苷元衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤6进一步 为： 将等摩尔的盐酸羟按、甲醇钠加入无水甲醇中，加热搅拌20?40min后，过滤掉固体， 得到活化的羟胺溶液，向其中加入对应的结构如式VII的化合物，回流反应3-5h，TLC跟踪 反应，反应结束后，过滤，固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇， 重结晶提纯，得到晶体状的结构如式VIII所示的化合物。
8. 如权利要求2所述的皂苷苷元衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤7进一步 为： 在-20±5°C搅拌下，依次向反应器中加入结构如式VIII所示的化合物、二氯甲烷，并 滴加三溴化硼，搅拌20?40min，室温继续反应8?12h，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤， 固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到晶体状 的目标化合物。
9. 一种结构如式IX所示的皂苷苷元衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，
其中，札选自H、CH3，R2选自H、CH3，n为1，2。
10. -种抗肿瘤药物，包括权利要求1所述的皂苷苷元衍生物以及医学上可接受的辅 料。
【专利摘要】本发明公开了一种结构如式IX所示的皂苷苷元衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，其中，R1选自H、CH3，R2选自H、CH3，n为1，2。本发明具有更好的生物活性、更高的选择性以及更低的毒性等优点，对人乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、肺癌细胞和肝癌细胞有明显的抑制作用。
【IPC分类】C07J71-00, A61P35-00, A61K31-58
【公开号】CN104558094
【申请号】CN201510059450
【发明人】杨永安, 朱海亮, 严晓强, 俞海荣, 钟飞
【申请人】江苏耐雀生物工程技术有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年2月4日