一种akba结构改造化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种AKBA结构改造化合物及其制备方法与应用，属于有机化合物合 成及医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 癌症是一种严重威胁人类生命的重大疾病。从天然资源中寻找毒副作用小、安全 有效的的抗肿瘤化合物或对这些化合物进行结构改造成为近年来研究热点。乳香中许多五 环三萜类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化的作用，而 对正常细胞毒性较小；此外这类化合物兼有抗炎等多种生物活性，可能在抗肿瘤作用中发 挥了部分作用；其中，3-乙酰基-11-酮-￠-乳香酸（AKBA)，其结构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种AKBA结构改造化合物，其结构式如式I、式II或式III所示：
其中，式I中，R为氢、乙酰基、丙酰基或邻甲苯甲酰基；式II中，R为甲氧基、乙氧基、 异丙氧基、吗啉、哌啶-4-甲酸甲酯、四氢吡咯、异丙胺、R-苯乙胺、甘氨酸甲酯。
2. 如权利要求1所述的一种AKBA结构改造化合物，其特征在于，其式I结构的化合物 选自以下化合物：
3. 如权利要求1所述的一种AKBA结构改造化合物，其特征在于，其式II结构的化合物 选自以下化合物：
4.权利要求1所述的AKBA结构改造化合物的制备方法，其特征在于，式I结构化合物 的制备方法，化合物1-1的制备步骤如下： (1) 将AKBA的3-位酯基用碱水解得化合物1 ; (2) 将化合物1的4-位羧基用活性酯-硼氢化钠法还原为羟甲基得化合物2 ; (3) 将化合物2的伯醇用叔丁基二苯基氯硅烷保护得化合物3 ; (4) 将化合物3的3-位羟基氧化为酮得化合物4 ; (5) 将化合物4去硅醚保护得化合物5 ; (6) 化合物5经过拜耶尔-维力格氧化重排得化合物1-1 ; 合成路线为：
式I其他化合物通过酰氯试剂酰化法制备。
5. 权利要求1所述的AKBA结构改造化合物的制备方法，其特征在于，式II结构化合物 的制备方法，化合物II-1的制备步骤如下： (1) 以PDC为氧化剂，4A分子筛为载体，二氯甲烷为溶剂，在室温条件下进行反应，将化 合物1-1氧化得到化合物6 ; (2) 以叔丁基过氧化氢和氯化亚铜作为反应试剂，以乙腈为溶剂，在室温下进行反应， 将化合物6经氧化重排得到化合物II-1 ; 化合物6的结构式为：
式II其他化合物通过化合物II-1酰氯化与醇成酯或直接与胺通过活性酯法制备。
6. 权利要求1所述的AKBA结构改造化合物的制备方法，其特征在于，式III结构化合 物的制备方法，步骤如下： 化合物6与羟胺缩合再脱水得到化合物III，其中与盐酸羟胺的缩合在室温条件下进 行；脱水试剂为羰基二咪唑，以二氯甲烷为溶剂。
7. 权利要求1至3任一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8. 如权利要求7所述的应用，所述抗肿瘤药物为抗前列腺癌或抗肺癌的药物。
9. 一种药物组合物，其特征在于，含有有效量的权利要求1至3任一项所述的AKBA结 构改造化合物。
10. 如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为口服制剂或注射制 剂。
【专利摘要】本发明公开了一种AKBA结构改造化合物，其结构式如式I、式II或式III所示：其 中，式I中，R为氢、乙酰基、丙酰基或邻甲苯甲酰基；式II中，R为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、吗啉、哌啶-4-甲酸甲酯、四氢吡咯、异丙胺、R-苯乙 胺、甘氨酸甲酯。本发明得到的AKBA结构改造化合物，其抗肿瘤活性与AKBA类似，甚至活性更好，扩大了其在制备抗肿瘤药物中的应用。
【IPC分类】A61K31-56, C07J73-00, A61K31-585, A61P35-00, C07J63-00
【公开号】CN104558096
【申请号】CN201510019124
【发明人】李涛, 娄红祥, 范培红, 叶雅晴
【申请人】山东大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月14日
【公告号】CN104558096B