一种s-卡维地洛的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利用S-环氧咔唑和2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺连续生产分离 S-卡维地洛的方法，属于S-卡维地洛的制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 据WHO预计，全球每年因心脑血管疾病死亡的人数至少有1200万人，心脑血管疾 病已成为人类健康的头号敌人。在2009年得全球20大畅销药物中，心脑血管疾病药物占 到了 6个。在全球范围内是第一大类药，约占药品总市场份额的20% ;在国内心脑血管药 属于第二大类药，约占全国药品销售总额的15%。卡维地洛（达利全和Coreg)自上市以 来就一直表现出强劲的市场竞争力，2003年Coreg的销售收入达5. 61亿美元；到2007年， Coreg的全球药品销售额突破10亿美元，排名第35位。
[0003] 根据NicholsAJ(1989)报道，S-卡维地洛的e-受体阻断剂活性作用是R-卡 维地洛的100倍，两者的a-受体阻断剂活性相当。根据国际相关报道（stoschitzky K，2001)，目前最新研宄发现仅S-卡维地洛具有0 -受体阻断作用，而R-卡维地洛具有增 强交感活性作用，通过a-受体阻断而降低血压。S-卡维地洛是卡维地洛的升级换代产品，
[0004] 目前S-卡维地洛的生产方法主要是由S-环氧咔唑和2- (2-甲氧基苯氧基）乙胺 通过胺化反应得到，该方法有着原料成本低，生产工艺简单等优点，但是该工艺存在着反应 物S-环氧咔唑转化率不高，产物S-卡维地洛难以分离等问题。
【主权项】
1. 一种S-卡维地洛的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤： (1) 将S-环氧咔唑、2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺和溶剂泵入反应釜中，加热至反应温 度，强烈搅拌反应，得反应液； (2) 将上述反应液从反应釜底泵入精馏塔的中部，加热精馏，分离产物，得轻组分和重 组分； (3) 上述轻组分为溶剂和未反应的2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺，在塔顶冷凝，并回流进 入反应Il中； (4) 上述重组分从塔底流出进入结晶釜中，加入乙酸乙酯进行重结晶，即得。
2. 根据权利要求1所述S-卡维地洛的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中的溶剂 为乙醇。
3. 根据权利要求1所述S-卡维地洛的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中S-环氧 咔唑和2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺的摩尔配比是1:1-1:12。
4. 根据权利要求1所述S-卡维地洛的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中反应温 度为 30-80 °C。
5. 根据权利要求1所述S-卡维地洛的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中反应时 间为I-IOh。
6. 根据权利要求1所述S-卡维地洛的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中精馏温 度为 90-150°C。
7. 根据权利要求1所述S-卡维地洛的制备方法，其特征在于，所述步骤（4)中重结晶 的析晶温度为0-40°C。
8. 根据权利要求1所述S-卡维地洛的制备方法，其特征在于，所述步骤（4)中重结晶 的析晶时间为5-30h。
【专利摘要】本发明公开了一种S-卡维地洛的制备方法，主要包括产物反应、精馏分离产物和重结晶过程。相对于现有技术，发明通过采用“反应—精馏—结晶”连续耦合过程，使得反应产物连续从反应体系及时地中分离出来，在提高S-环氧咔唑转化率的同时，又能降低多余的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺对S-卡维地洛结晶纯化的影响，最终制得高产率和高纯度的S-卡维地洛。
【IPC分类】C07D209-88
【公开号】CN104592096
【申请号】CN201410816792
【发明人】卢定强, 俞洋, 凌岫泉, 王芳, 陆步实
【申请人】江苏苏南药业实业有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2014年12月24日