一种帕瑞昔布钠杂质h的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质H(N-[4-(5-甲 基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰胺二聚体）的合成方法。
【背景技术】
[0002] 手术、创伤等伤害性刺激后炎性反应可导致炎性介质和致痛物质的释放，他们除 了直接致痛外，还可使血管扩张、组织水肿，使效应感受器敏感度增加、痛阈降低，从而导致 周围性痛觉过敏。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周COX-2表达，减少外周前列腺素合 成，从而发挥镇痛抗炎作用，同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢前列腺素合成而抑制疼 痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。
[0003] 帕瑞昔布钠化学名为：N-[ [4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰基] 丙酰胺钠盐，帕瑞昔布钠是一种高选择性环氧化酶-2抑制剂，可用于手术后疼痛的短期治 疗，具有理想的水溶性理化性质。
[0004] 杂质HN-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶挫基）苯基]磺酰胺二聚体为帕瑞昔布 钠合成过程中是磺化反应得到的中间态酰氯和中间体II对接反应生成的杂质，可能残留 到帕瑞昔布钠终产品中，影响产品质量，其结构式如（I)所示，CAS号为：1373038-60-8。 经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供一种帕瑞昔布钠杂质H的合成方法 用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。
【主权项】
1. 一种帕瑞昔布钢杂质H的合成方法，所述杂质H为N- [4- (5-甲基-3-苯基-4-异恶 挫基）苯基]横酷胺二聚体，其特征在于，合成路线如下；
具体制备方法包括W下步骤：
51. 横化反应：将5-甲基-3, 4-二苯基异恶挫、二氯甲烧、氯横酸加到反应瓶中，40? 50°C回流反应4?她，反应液经后处理得中间体I ;
52. 胺化反应；反应蓋中加入中间体I、二氯甲烧、氨水，控制温度为20?30°C，反应 1?3h，生成中间体II ;
53. 缩合反应；氮气保护下，S己胺、四氨快喃、中间体I和中间体II常温反应0. 5? 1. 5h，待反应完全，经后处理得帕瑞昔布钢杂质H。
2. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钢杂质H的合成方法，其特征在于，所述5-甲 基-3, 4-二苯基异恶挫与氯横酸的重量比为1: 2?5。
3. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钢杂质H的合成方法，其特征在于，步骤S1中所 述后处理方法为；反应完毕后将反应液滴加至水中，用二氯甲烧萃取，有机相经浓缩后加入 己酸己醋析晶1. 5?2. 5h，所得晶体为中间体I。
4. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钢杂质H的合成方法，其特征在于，步骤S2中所 述中间体I与氨水的重量比为1:2?4。
5. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钢杂质H的合成方法，其特征在于，步骤S3中所 述中间体II、中间体I、S己胺和四氨快喃的重量比为1:1?2:1?2:3?6。
6. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钢杂质H的合成方法，其特征在于，步骤S3中所 述后处理方法为；反应完全后，加水减压浓缩，所得固体加入己酸己醋水洗，再加入己酸己 醋进行析晶1. 5?2.化，所得晶体在55?65°C温度下常压干燥，即得帕瑞昔布钢杂质H。
【专利摘要】本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质H N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰胺二聚体的合成方法，属于化学制药技术领域，以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应、水解反应和缩合反应得到帕瑞昔布钠杂质H，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质H可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质H标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质H的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率75%±5%，HPLC纯度≥98%。
【IPC分类】C07D261-08
【公开号】CN104592139
【申请号】CN201510001305
【发明人】蒋明勇, 刘芍利, 叶丁, 林蓉莹
【申请人】成都克莱蒙医药科技有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月4日