生产阿托伐他汀中间体的方法
【专利说明】生产阿托伐他订中间体的方法 发明领域
[0001]
[0002] 发明背景
【主权项】
1. 用于生产结构式I的化合物的方法，
所述方法包括：使结构式II的化合物
与结构式III的化合物
反应，其中R1和R2可以相同或不同，并且选自H;直链或分支的、被取代或未被取代的C1-C6烷基；或者R1和R2共同表示结构式CRaRb的亚烷基基团，其中Ra和Rb可以相同或 不同，并且选自具有1-6个原子的烷基基团，并且其中R3表示C1-C6烷基基团，其中所述反 应在低于大气压的条件下进行。
2. 根据权利要求1的方法，其中在500-700T〇rr之间的压强下进行所述反应。
3. 根据权利要求1或2的方法，其中Ra和Rb是甲基或形成环己基或环戊基基团。
4. 根据权利要求1-3中任一项的方法，其中R3是异丙基、2-丁基、环己基或叔丁基。
5. 根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述结构式II的化合物包含2-[2-(4_氟 苯基）-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺。
6. 根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述结构式III的化合物包含 (4尺，61〇-1，3-二恶烷-4-乙酸，6-(2-氨甲基）-2,2-二甲基-，1-甲基乙基酯的有机酸盐 或无机酸盐。
7. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述结构式III的化合物包含有机酸盐、优 选地特戊酸盐。
8. 根据权利要求1-7中任一项的方法，其中在环己烷和/或N-甲基-吡咯烷酮存在时 进行所述反应。
9. 根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述方法是在碱存在时进行的。
10. 根据权利要求9的方法，其中所述碱包含仲胺。
11. 根据权利要求9或10的方法，其中所述碱包含二-异丙胺。
12. 通过根据权利要求1-11中任一项所述方法生产阿托伐他汀中间体 ((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基）-5-(4_氟苯基）-2_异丙基-4-苯基-1H-吡 咯-1-基）乙基）-2, 2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基）乙酸1-甲基乙基酯的方法，其中所述 结构式II的化合物包含2-[2-(4-氟苯基）-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯 基酰胺的酯，其中所述结构式III的化合物包含（4R，6R)-1，3-二恶烷-4-乙酸，6-(2-氨 甲基）-2, 2-二甲基-，1-甲基乙基酯的有机酸盐或无机酸盐。
13.生产结构式IV的阿托伐他汀半钙盐的方法，
所述方法包括下述步骤： (a) 用酸处理第一溶剂中的在权利要求12的方法中产生的阿托伐他汀中间体的溶液； (b) 用碱金属氢氧化物处理在步骤（a)中获得的混合物； (c) 用钙盐或氢氧化钙处理在步骤（b)中获得的混合物。
【专利摘要】本发明提供用于生产结构式(I)的化合物的方法，所述方法包括：使结构式(II)的化合物与结构式(III)的化合物反应，其中R1和R2可以相同或不同，并且选自H；直链或分支的、被取代或未被取代的C1-C6烷基；或者R1和R2共同表示结构式CRaRb的亚烷基基团，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自具有1-6个原子的烷基基团，其中R3表示C1-C6烷基基团，其中所述反应在减压条件下进行。这可有利地允许较低的反应温度和/或可导致较高产率。另外，还可省略相分离步骤。
【IPC分类】C07D319-06, C07D207-34
【公开号】CN104619684
【申请号】CN201380047912
【发明人】本·蓝格·德, 丹尼斯·海姆斯柯克, 亨利克斯·利昂杜斯·玛丽·艾森伯格
【申请人】中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2013年9月12日
【公告号】EP2895460A1, US20150251998, WO2014041059A1