合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法
【专利说明】
[0001]
技术领域 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法。【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀f丐（rosuvastaincalcium)，CASNo:147098-20-2，化学名： (3尺，55,6￡)-7-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(^甲基4-甲磺酰胺）-5-嘧啶]-3,5-二 羟基-6-庚烯酸钙。80年代首先由日本盐野义制药公司合成。瑞舒伐他汀是第三代全合成 HMG-CoA还原酶抑止剂，其降低低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度胆固醇的作用在已上市他 汀类药物中表现最为优秀。其结构式如下：
【主权项】
1. ー种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其步骤如下： (1) 环合：将异丁酰乙酸酯、脲、碱在有机溶剂中反应，所述异丁酰乙酸酯、脲与碱的摩 尔比为1 :1~2.O:2~3. 0,反应1~8h后经浓缩、水洗、萃取、干燥等处理得到化合物 IV; (2) 卤代：在惰性气体保护下将含有化合物IV的N，N-二甲基甲酰胺溶液在-30~ 20°C下滴加入Weilsmeier试剂中，保温反应，经浓缩、水洗、萃取、干燥等处理得化合物 III; (3) 偶联：将化合物III、对氟苯硼化合物、碱及催化剂在水与有机溶剂的混合体系中，化 合物III、对氟苯硼化合物、催化剂及碱的摩尔比为1 :1~1. 5 :0. 5~5mol% :2~3. 0 ;氮气 保护下保温反应，经浓缩、水洗、萃取、干燥等处理得化合物II; (4) 胺化：将N-甲基-N-甲磺酰胺、碱及偶联所得化合物II在溶剂中保温反应，化合物 II、N-甲基-N-甲磺酰胺及碱的摩尔比为1 :1~2. 0 :2~3. 0,经浓縮、7jC洗、萃取、干燥等 处理得4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- [ (N-甲基-N-甲磺酰胺基）]-嘧啶-5-甲醛，即化合 物I。
2. 根据权利要求1所述的合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在干：所述步 骤（1)中，异丁酰乙酸酯选自：も为Cl~C6的烷基或C6~C12的芳基形成的酯。
3. 根据权利要求1所述的合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在干：所述步 骤（1)中，碱选自：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的至少一种；反应溶剂选自：Cl~ C4的醇，四氢呋喃,2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲苯中的至少ー种。
4. 根据权利要求1所述的合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在干：所述步 骤（1)中异丁酰乙酸酯、脲、碱在有机溶剂中的反应温度为50~115°C，优选为各反应溶剂 体系的回流温度。
5. 根据权利要求1所述的合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在干：所述步 骤（2)中，所述Weilsmeier试剂为在惰性气体保护下于-30~20°C将氯化亚砜、光气、双 三氯甲基碳酸酯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、三溴氧磷中的至少ー种氯化剂 滴加入N，N-二甲基甲酰胺溶剂中形成的，所述氯化剂与化合物IV的摩尔比为1 :2~4. 0。
6. 根据权利要求1所述的合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在干：所述步 骤（2)中，所述保温反应为在滴加完毕后控温在0~20°C保温反应l~3h，然后将反应液升 温至110~160°C反应2~8h。
7. 根据权利要求1所述的ー种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在干：所 述步骤（3)中，对氟苯硼化合物为R2、R3分别选自Cl~C4的烷基或氢元素；或R2及R3- 起相连的两个氧之间形成Cl~C6的烷基链。
8. 根据权利要求1所述的ー种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在干：所 述步骤（3)中，催化剂选自：Pd(PPh3)4、PdC12、Pd(dppf)C12、Pd(0Ac)2、Pd/C以及负 载以上催化剂的树脂、分子筛、高分子聚合物中的至少ー种。
9. 根据权利要求1所述的ー种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在干：所 述步骤（3)中，碱可选自：1(20)3、1(3?04、似20)3、〇820)3、三乙胺及1}二异丙基乙胺中的 至少ー种。
10. 根据权利要求1所述的ー种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在干：所 述步骤（3)中，反应溶剂体系选自：甲苯/乙醇/水、乙腈/水、异丙醇/水、1，4-二氧六环 /水、DMF中的至少ー种。
11. 根据权利要求1所述的ー种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在干：所 述步骤（3)中，所述化合物II可通过Cl~C4的醇、C3~C6的酯等有机溶剂重结晶纯化。
【专利摘要】本发明涉及一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛的方法，包括环合、卤代、偶联、胺化各步骤，利用易得的脲与异丁酰乙酸酯在碱的作用下一步合成嘧啶环骨架，通过Weilsmeier试剂的作用将嘧啶环上羟基卤代的同时在嘧啶环上插入一个醛基从而避免了DDQ、m-CPBA、DIBAL-H、TPAP等物质的使用，该卤代物与对氟苯硼化合物通过suzuki偶联获得化合物Ⅱ，与N-甲基-N-甲磺酰胺在溶剂中保温反应，制得化合物Ⅰ。suzuki偶联反应反应对水不敏感而且无机副产物是无毒的并且易于除去。该方法收率高、反应路线短、原料易得、反应条件易于控制、工艺安全性能好，既可适用于实验室且可用于工业化生产。
【IPC分类】C07D239-42
【公开号】CN104628653
【申请号】CN201510041015
【发明人】吴晓宇, 李白良, 刘超胜
【申请人】湖北益泰药业有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年1月28日