6-苄基苯乙胺衍生化β-环糊精键合SBA-15的制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及手性固定相的制备方法，具体地指一种6-苄基苯乙胺衍生化e -环糊 精键合SBA-15的制备方法及用途。
【背景技术】
[0002] 生命体系是一个复杂的手性体系，例如蛋白质、生物酶、多糖、DNA等都具有手性， 对手性药物对映体的吸收、转运、代谢等存在立体选择性，使得药物对映体在药理活性、毒 性和药代动力学等方面往往存在明显的差别。0 _受体阻滞剂是一类临床治疗高血压、心绞 痛、心律失常等疾病最常见的手性药物。动物实验表明，大多数0受体阻滞剂的（S)-对映 体通常是（R)-对映体活性的50~500倍。例如最常用的盐酸普萘洛尔在受体阻断作 用上S-型比R-型对映体强约100倍，且（R)-型对映体会抑制性欲，是一种男性避孕药， 长期服用对人体会造成很大的伤害。酒石酸美托洛尔的（S)-对映体阻滞心脏0受体的活 性为其（R)_对映体的33倍。早在1992年美国食品药品管理局（FDA)颁发了手性药物指 导原则，该原则要求在美国上市的所有手性药物，必须对其对映体的药代动力学作出明确 的说明，并严格监控药物的手性纯度。我国国家食品药品监督管理局于2006年颁布了《手 性药物质量控制研宄技术指导原则》，对手性药物的出售做了相关规定（国家食品药品监 督管理局.《手性药物质量控制研宄技术指导原则》（国食药监注[2006] 639号）.2006.)。 由于手性药物在合成过程中很难得到单一的异构体，因此临床上大多以外消旋体的形式给 药，用药安全存在隐患。因此，严格监控手性药物对映体的含量，对完善手性药物质量控制 体系和保证用药安全都具有重要的研宄意义，其中开发快速、简便、高效、低成本的对映体 拆分的新分离材料和新的手性分离方法迫在眉睫。
[0003] 目前手性药物对映体的拆分方法主要包括高效液相色谱法和毛细管电泳等。特别 是高效液相色谱法由于分离条件温和、操作简便、仪器商品化程度高，目前已成为药物手性 分离的首选方法之一。高效液相色谱法涉及到开发利用新型的手性分离材料，制备高选择 性，高稳定性和高通透性快速手性柱是热点研宄领域，其中固定相的制备方法占据重要地 位。目前，固定相配体主要包括以下几类：Pirkle型、冠醚、环糊精、大环抗生素、蛋白质、微 晶纤维素、直链淀粉、螺环化合物等。商品化应用最广的是衍生化纤维素类配体，一般以涂 敷型的为主，适用在正相色谱条件下操作，手性拆分对象较广，但涂敷型固定相的流失常常 影响手性柱的使用寿命，伴随着分离度和稳定性的逐渐下降，所以流动相的选择和分离模 式都存在一定的限制性，另外该类型商品柱价格昂贵，增加了测试成本。因此，进一步开发 选择性高、稳定性好、制备便利、成本较低的新型手性固定相具有重要的研宄意义和良好应 用前景。
[0004] 环糊精含有丰富的超分子手性识别位点，通过衍生化使手性分离选择性进一步提 高，可在正相、反相和极性有机多模式下使用，存在广泛的客体，加之稳定性高，价格相对便 宜，是很有发展前途的手性配体之一。
[0005] 环糊精是一类D-型葡萄糖寡聚物，以a -1，4-糖苷键相连，常见的a、0、y -⑶ 分别含有6、7、8个葡萄糖单元。环糊精具有内腔疏水和腔外亲水的独特结构，尤其是衍生 化环糊精配体能通过氢键、偶极、静电、和包结作用识别R-，S-手性客体，由于形成包 结物稳定性的差异使得对映体得以分离，具有较高的分离选择性。
[0006] 目前环糊精衍生化方式主要包括甲基化、乙酰化、苯甲酰化、苯氨基甲酸酯化等几 类，多数为全衍生化或部分衍生化，由于取代度或位置的不确定性，难于保证和有效控制所 制备的手性固定相的批间色谱分离性能，全衍生化有时造成环糊精端口的拥堵，影响手性 分离效果。有关单取代的苄基苯乙胺衍生化环糊精的手性固定相尚未见报道。因此， 制备单取代的环糊精配体不仅会使分离机理简明，同时可改善手性分离效果。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种6-苄基苯乙胺衍生 化|3 -环糊精键合SBA-15的制备方法及用途。
[0008] 本发明6-苄基苯乙胺衍生化e -环糊精键合SBA-15的制备方法，可通过以下技 术方案来实现：
[0009] 1)在氮气氛下，以无水N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将原料按6-对甲苯磺酰化 0 -环糊精的mmol用量：N-苄基-1-苯乙胺的ml用量的比例1. 0 :0. 6~1. 0加入，搅拌 1~2h使原料充分溶解形成均相溶液；在氮气保护下，在80~85°C油浴中，磁力搅拌反应 4~6h ;然后减压蒸除溶剂，将固体溶于少量的热水中，搅拌下加入丙酮-水溶液，收集白色 沉淀，并重复上述操作3次，50°C真空干燥后，得到6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精；
[0010] 2)在氮气氛下，将步骤1)得到的6-苄基苯乙胺衍生化环糊精溶解于无水 N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入3-异氰酸丙基硅氧烷，室温下搅拌反应1~2h，然后在 氮气保护下，80°C油浴中继续反应4~6h，得到含6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精的硅氧 烷的溶液；其中，6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精的mmol用量：3_异氰酸基丙基硅氧烷的 mmol用量：无水N，N-二甲基甲酰胺的ml用量的比例为1. 0 :1. 0~1. 5 :30~40 ;
[0011] 3)在氮气氛下，按步骤2)中的6-苄基苯乙胺衍生化环糊精的mmol用量： SBA-15的g用量的比例为1. 0 :1. 0~1. 5,搅拌下将预先干燥的SBA-15直接加入到步骤2) 所得的溶液中，升温至110~120°C，油浴反应10~15h，冷至室温后，固体反复用N，N-二 甲基甲酰胺和丙酮洗涤，直至洗液清亮为止，得到6-苄基苯乙胺-环糊精键合SBA-15 硅胶粗产品；
[0012] 4)按步骤3)中加入的SBA-15的g用量：丙酮的ml用量的比例为1.0 :80~110， 用丙酮作溶剂，将硅胶粗产品索氏提取15~20h，以清除SBA-15硅胶孔道中多余的配体和 杂质，50°C真空干燥12h，得到6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精键合SBA-15。
[0013] 6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精键合SBA-15的结构如下：
[0014]
【主权项】
1. 一种6-苄基苯乙胺衍生化-环糊精键合SBA-15的制备方法，其特征在于，它包括 以下步骤： 1) 在氮气氛下，以无水N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将原料按6-对甲苯磺酰化0 -环 糊精的mmol用量：N-苄基-1-苯乙胺的ml用量的比例1. 0 :0. 6~1. 0加入，搅拌1~2h 使原料充分溶解形成均相溶液；在氮气保护下，在80~85°C油浴中，磁力搅拌反应4~6h ; 然后减压蒸除溶剂，将固体溶于少量的热水中，搅拌下加入丙酮-水溶液，收集白色沉淀， 并重复上述操作3次，50°C真空干燥后，得到6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精； 2) 在氮气氛下，将步骤1)得到的6-苄基苯乙胺衍生化环糊精溶解于无水N，N-二 甲基甲酰胺中，冰浴下加入3-异氰酸丙基硅氧烷，室温下搅拌反应1~2h，然后在氮气保 护下，80°C油浴中继续反应4~6h，得到含6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精的硅氧烷的溶 液；其中，6-苄基苯乙胺衍生化|3 -环糊精的mmol用量：3_异氰酸基丙基硅氧烷的mmol用 量：无水N，N-二甲基甲酰胺的ml用量的比例为1. 0 :1. 0~1. 5 :30~40 ; 3) 在氮气氛下，按步骤2)中的6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精的mmol用量：SBA-15 的g用量的比例为1. 〇 :1. 〇~1. 5,搅拌下将预先干燥的SBA-15直接加入到步骤2)所得 的溶液中，升温至110~120°C，油浴反应10~15h，冷至室温后，固体反复用N，N-二甲基 甲酰胺和丙酮洗涤，直至洗液清亮为止，得到6-苄基苯乙胺-0 -环糊精键合SBA-15硅胶 粗广品； 4) 按步骤3)中加入的SBA-15的g用量：丙酮的ml用量的比例为1. 0:80~110,用丙 酮作溶剂，将硅胶粗产品索氏提取15~20h，以清除SBA-15硅胶孔道中多余的配体和杂质， 50°C真空干燥12h，得到6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精键合SBA-15。
2. 根据权利要求1所述的6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精键合SBA-15的制备方法， 其特征在于：步骤1)中，所述丙酮-水溶液中丙酮与水的体积比为10~15:1。
3. 根据权利要求1所述的6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精键合SBA-15的制备方法， 其特征在于：步骤2)中，所述6-苄基苯乙胺衍生化|3 -环糊精的mmol用量：3_异氰酸基 丙基硅氧烷的mmol用量：无水N，N-二甲基甲酰胺的ml用量的比例为1. 0 :1. 2 :35。
4. 根据权利要求1或3所述的6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精键合SBA-15的制备方 法，其特征在于：步骤2)中，所述3-异氰酸基丙基硅氧烷为3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷 或3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷。
5. 根据权利要求1所述的6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精键合SBA-15的制备方法， 其特征在于：步骤3)中，6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精的mmol用量：SBA-15的g用量为 1. 0 :1. 2〇
6. 根据权利要求1所述的6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精键合SBA-15的制备方法， 其特征在于：步骤4)中，所述SBA-15的g用量：丙酮的ml用量的比例为1.0 :100。
7. 根据权利要求1所述的6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精键合SBA-15的制备方法， 其特征在于：所述SBA-15为有序介孔材料，孔径为8~25nm，比表面积为400~500m 2/g。
8. -种6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精键合SBA-15的用途，其特征在于：将所制备 的6-苄基苯乙胺衍生化0 -环糊精键合SBA-15作为手性固定相，填装高效液相色谱柱，并 用于化合物对映体的手性分离。
【专利摘要】本发明公开了一种6-苄基苯乙胺衍生化β-环糊精键合SBA-15的制备方法。本发明先以6-对甲苯磺酰化β-环糊精和N-苄基-1-苯乙胺为原料制备6-苄基苯乙胺衍生化β-环糊精配体；再加入偶联剂3-异氰酸基丙基硅氧烷反应制备含6-苄基苯乙胺衍生化β-环糊精的硅氧烷；以有序介孔SBA-15硅胶为键合基质，使其与6-苄基苯乙胺衍生化-β-环糊精的硅氧烷反应，得到6-苄基苯乙胺-β-环糊精键合SBA-15粗产品；用丙酮作溶剂，采用索氏提取提纯，制备即得。本发明的制备方法简便、成本较低、适用性广，有较强的立体选择性，同时渗透性好、传质阻力小，可用作手性色谱固定相，应用于高效液相色谱的手性分离分析。
【IPC分类】C08B37-16, B01D15-22, B01J20-30, B01J20-29
【公开号】CN104628892
【申请号】CN201510033830
【发明人】李来生, 程彪平, 周仁丹, 李良, 张宏福, 曹志刚, 曾春
【申请人】南昌大学
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年1月23日