Aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用方法
【专利说明】ApIidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用 方法
[0001] 本申请为是申请日为2001年7月2日、申请号为200810183709. 4、发明名称为 "Aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用方法"的分案申请，该母案又是 申请日为2001年7月2日、申请号为01814701. 1(PCT/GB01/02901)、发明名称为"Aplidine 及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用方法"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明提供aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、其制备和使用方法。
【背景技术】
[0003] Aplidine具有带侧链的环结构，如下所示：
【主权项】
1. 一种下式的化合物，及其药学上可接受的盐： 其中：
X独立为-CR2-、-〇-、-S-或-NR-，其中R独立为H或选自下列的有机基团：烷基、烯基、 芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、烷氧基、羟基、巯基、任 选被保护的氨基、胍基或卤素基团； X2独立为CR、O (且R 2不存在）、S (且R 2不存在）或N，其中R独立为H或选自下列的 有机基团：烷基、烯基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、 烷氧基、羟基、巯基、任选被保护的氨基、胍基或卤素基团； Y是-(C0R'）nC0-，其中η是O或1，R'为选自下列的有机基团：烷基、烯基、芳基、芳烷 基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、烷氧基、羟基、巯基、任选被保护的 氨基、胍基或卤素基团； X1S 〇 或 S ; Rp馬或R4各自独立为H或选自下列的有机基团：酰胺基RCONH-或酰基RCO-，其中R 定义同上，烷基，烯基，芳基，芳烷基，及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：杂环基、 烷氧基、羟基、疏基、任选被保护的氣基、狐基或卤素基团；并且当\为N时，R R 2及R 4还 可以是-SO2R，其中R定义同上； 或者RdP R 2与X 2可形成任选N-取代的脯氨酸，该N-取代的脯氨酸aa8具有下式
其中R3独立为H或选自RSO2_或酰基RCO-的有机基团，其中R定义同上，或者R3为烷 基、烯基、芳基、芳烷基及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：羰基、羟基、巯基、任选 被保护的氨基、胍基或卤素基团； 或者&和R 2与X 2可形成任选被一或多个R3取代的环烷基、芳基或杂环基； 或者Rp R2、X2、R4和带有R4的氮可形成被R 5进行N-取代的氧杂二氮杂螺烧，其中R5 独立为H或选自下列的有机基团：RSO2-或酰基RC0-，其中R定义同上，烷基，芳基，芳烷基， 及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：羰基、烷氧基、羟基、巯基、氨基、胍基或卤素 基团； 或者aa8被选自下列的有机基团取代：RS02-或酰基RCO,其中R定义同上，烷基，芳基， 芳烷基，及其被一或多个以下基团取代的取代衍生物：羰基、烷氧基、羟基、巯基、氨基、胍基 或卤素基团。
2. 权利要求1的化合物，其中X是-NR-，其中R定义同上。
3. 权利要求2的化合物，其中X是-NH-或-NMe-。
4. 权利要求3的化合物，其中X是-NH-。
5. 权利要求1的化合物，其中X是-0-。
6. 前述权利要求中任一项的化合物，其中Y是-COR' C0-，其中R'为烷基。
7. 前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物为其药学上可接受的盐的形式。
8. -种制备具有以下结构的didemnin片段的方法：
该方法包括使Boc-D-allo-Ileu-OH与乙酸节醋的稀醇锂盐偶合。
9. 一种制备didemnin片段的方法，该方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段，
其中X选自_〇-和-NH-;其中R是胺保护基；并且其中R是羟基保护基。
10. -种制备didemnin片段的方法，该方法包括将具有以下结构的第一种反应物：
与以下结构的第二种反应物偶合：
得到具有以下结构的didemnin片段，
其中X选自-〇_、-NMe和-NH-;其中R是胺保护基；以及其中R是H。
【专利摘要】本发明涉及Aplidine及新抗肿瘤衍生物的合成方法、及其制备和使用方法。本发明提供aplidine衍生物及合成方法。所述化合物由下式表示：其中各种符号的含义在说明书中描述。
【IPC分类】C07K5-02, C07C269-06, C07K1-06, C07K5-083, C07K7-02, C07K5-023, A61P35-00, A61K38-00, C07C271-22, C07K5-062
【公开号】CN104650177
【申请号】CN201410805461
【发明人】I.罗德里古滋, C.珀兰科, F.丘瓦斯, P.曼德滋, C.丘瓦斯, P.加勒戈, S.蒙特, I.曼扎纳雷斯
【申请人】法马马有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2001年7月2日
【公告号】CA2414609A1, CA2414609C, CN1449408A, DE60133817D1, DE60133817T2, EP1294747A2, EP1294747B1, US7348310, US7678765, US20040097413, US20080009435, WO2002002596A2, WO2002002596A3