一种辛酰苯胺酸甲酯制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种辛酰苯胺酸甲酯制备方法。
【背景技术】
[0002] 伏立诺他Vorinostat是世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶的新型抗癌药， 2006年10月6日美国上市，与其它肿瘤药联合用药具有明显的协同作用。伏立诺他对多种 实体瘤具有显著的抗肿瘤作用，目前对于多项适应症的临床试验正在进行中。
[0003] 伏立诺他是一组蛋白脱乙酰酶（HDAC)抑制剂。能通过诱导细胞分化、阻断细胞周 期、诱导细胞调控而发挥作用。治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮 肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤)。CTCL是一种影响皮肤的白血细胞类型的T 细胞癌。
[0004] 体外研究表明，伏立诺他在纳摩尔级浓度（IC50〈86nmol/L)即可抑制HDAC1、 HDAC2和HDAC3(I型）以及HDAC6(II型）酶活性。在某些癌细胞内，抑制过量的HDAC 酶可激活正常细胞活性的基因。伏立诺他降低HDAC活性有助于减缓或中止癌细胞生长的 基因激活。
[0005] 化合物专利W0/1993/007148,公开了伏立诺他化合物结构。其化学结构式为：
【主权项】
1. 一种辛酰苯胺酸甲酯的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：取辛二酸单酰 苯胺和对甲苯磺酸，溶于甲醇溶剂中，加热回流反应，冷至室温，减压蒸除溶剂，剩余物中加 入水或弱碱性水溶液，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余深 黄色油状物中加入析晶溶剂，室温搅拌lh，抽滤，滤饼烘干，得到类白色固体辛酰苯胺酸甲 酯。
2. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述析晶溶剂用量为辛二酸单酰苯胺 质量的2-8倍。
3. 根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，所述析晶溶剂为石油醚、石油醚与 乙酸乙酯的混合物、正己烷、正己烷与乙酸乙酯混合物、正庚烷、正庚烷与乙酸乙酯混合物。
4. 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述析晶溶剂为石油醚与乙酸乙酯的 混合物、正己烷与乙酸乙酯混合物、正庚烷与乙酸乙酯混合物时，乙酸乙酯的量为混合物的 1/5-1/20。
5. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，辛二酸单酰苯胺：对甲苯磺酸：甲醇 =Ig:0? 07g:2_20ml。
6. 根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，辛二酸单酰苯胺：对甲苯磺酸：甲醇 =Ig:0? 07g:10ml。
7. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，减压蒸除溶剂后剩余物中加入水或碱 性水溶液的量为辛二酸单酰苯胺质量的1-4倍。
8. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，萃取所用溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
9. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，萃取所用溶剂为乙酸乙酯。
【专利摘要】本发明目的在于提供一种辛酰苯胺酸甲酯制备方法。该方法对各中间体及产物的制备进行了改进，该方法后处理简单，成本较低，不需高温，反应条件温和，收率高，更利于工业化生产。
【IPC分类】C07C231-12, C07C259-06, C07C233-07
【公开号】CN104693058
【申请号】CN201310648749
【发明人】赵志全, 张现利, 王洪刚, 刘 东, 王亚辉
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月4日