二乙酰己二胺诱导分化剂的晶型及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一种二乙酰己二胺诱导分化剂的结晶形式及其制备方法，以及在治 疗肿瘤方面药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤(癌症）是一种细胞分化障碍性疾病，正在成为人类最为致命的"杀手"。 化疗和放疗作为传统的恶性肿瘤及白血病的治疗手段，其主要作用机制是通过破坏DNA遗 传物录和修饰，抑制和杀伤高增殖状态的细胞。然而，化疗和放疗既可杀伤恶性肿瘤，也可 对处于增殖状态的正常细胞(如正常骨髓、消化道、上皮组织等）产生杀伤作用，而且在机体 可能承受的条件下，化疗和放疗难以从根本上彻底消除患者体内的肿瘤细胞。因此，在进一 步提高化疗和放疗疗效、减少其毒性的同时，开发新的治疗手段是临床上迫切需要解决的 问题。
[0003] 根据肿瘤发病机理，分化障碍或凋亡受阻是某些肿瘤成因之一。上世纪50年代提 出的通过诱导肿瘤细胞分化来治愈恶性肿瘤已成为目前肿瘤治疗的重要途径之一。肿瘤细 胞的诱导分化是指在分化诱导剂存在下，恶性细胞的形态，生物学，或生物化学方面的诸多 方面均向正常细胞的方向演化分化，甚至完全转变成正常细胞。
[0004] 已发现了一系列对癌细胞有诱导分化作用的物质，又称逆转剂，可使癌细胞 转化为正常细胞，如极性平面化合物HMBA(CancerRes. 47,659-666 1987 ;Proc.Nat. Acad.sci.U.S.A. 72, 1003-1006, 1975)，短链脂肪酸（Gann，66577-5801075)，嘌呤衍生物 (Cell8, 263-269, 1976)，细胞代谢抑制剂（CancerRes, 36, 1809-1813, 1976)，膜[Na，K] ATP酶抑制剂，乌巴因（CancerRes，36, 1809-1976)，维生素D衍生物[Nature(conol)], 274, 535-539, 1978;CancerTreatR印? 68, 199-205, 1984)，视黄酸（维生素A酸）（Cancer Res. 47,659-666, 1984 ;CancerTreatRep. 68, 199-205, 1984;Science229, 16-22, 1981),月元 酶（Bristolmyerscancersymposia8, 205-222, 1981)，DNA或RNA合成的抑制剂（In ModemTrendsinhumanleukemiaIVHaematologyandBloodTransfusion29),留类激 素（Blood4,709-721，1983)等。
[0005] 上述这些诱导分化剂从毒性和疗效来看，美国纽约国家癌症中心发表的混杂的极 性-非极性平面化合物HMBA(hexamethylenebisacetamide)较好，对多种癌细胞有效，在 II期临床中（Blood,Vol80,No10,pp2604-2609,1992)取得良好效果（CR+PR=32%)，然而 治疗效果受到剂量依赖性毒性限制（CancerRes。48,7304-7309,1988)，这里所指毒性是 指血小板降低达4级或出血和中枢神经毒性(个别达4级)，主要表现为激动不安，幻觉，震 颤，行动失调。HMBA临床试验血药浓度只能用到0. 86mM(但体外试验指出要较好的发挥诱 导分化作用需2-3mM)，不能发挥较好的作用，限制了该药的应用（Blood，80 :2604)，他们转 向研究剂量小的第二代药物SAHA(Suberoylanilidehydroxamicacid),但其疗效却不太 高。据报到SAHA治疗MDS的15个病例中仅1例，达CR(JournalofClinicalOncology, 2004ASC0AnnualMeetingProceedings(post-meetingEdition).Vol22,No14sjuly 15Supplement)，2004 :3027)，2008年的最新临床试验结果，对MDS的41个病例仅有2例 达CR，2 例为血相数据不完全的CR[CR+PR约 10%，（Blood，lll:1060，2008)]。
[0006]固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象.近年来，受到国内 外医学界的普遍关注，晶型的差异造成了药物理化性能的不同，在临床上表现为不同的疗 效，直接影响药物的应用和治疗效果。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种具有更好诱导分化性能的 二乙酰己二胺晶型（代号CAHB)。
[0008] 本发明的另一个目的是提供一种二乙酰己二胺晶型的制备方法。
[0009] 本发明的还有一个目的是提供一种二乙酰己二胺晶型在制备治疗肿瘤方面药物 中的应用。
[0010]HMBA和我们以前获得的肿瘤逆转剂组成物及其制备方法（ZL96105417. 4)未报导 过它的晶型，我们发现了一种新的晶型具有更好的诱导分化性能，副作用小，疗效好。
[0011] 一种二乙酰己二胺诱导分化剂的晶型，其特征在于二乙酰己二胺分子间以氢键相 联呈环状多聚体，具有如下通式：
【主权项】
1. 一种二乙酰己二胺诱导分化剂的晶型，其特征在于二乙酰己二胺分子间以氢键相联 呈环状多聚体，具有如下通式：
单晶属三斜晶系，空间群为Pl，晶胞参数a=4. 960 (20)，b=5. 463 (20)，c=12. 434 (30)A， a=94. 21 (2)，3=99.17(2)，y=116. 61 (4)，晶胞体积V=293. 4 (17)A3; 晶型的X射线粉末衍射数据如下：
2. 如权利要求1所述的一种二乙酰己二胺诱导分化剂的晶型的制备方法，包含二乙酰 己二胺环状多聚体的合成以及分离纯化产物两个步骤，其特征在于： 1) 在甲苯的存在以及30-120°C下，己二胺与酰化剂反应制备二乙酰己二胺，所述的酰 化剂选自乙酰氯、醋酸酐或醋酸酯； 2) 将产物加热到10(T25(rC，除去未反应物及部分杂质，冷却至到60°C以下，加入溶 齐U，所述的溶剂选自水、甲醇的水溶液、乙醇醇的水溶液以及丙醇水溶液中的任意一种，再 经柱层析，结晶得二乙酰己二胺诱导分化剂的晶型，它为白色片状结晶二乙酰己二胺环状 多聚体。
3. 如权利要求1所述的一种二乙酰己二胺诱导分化剂的晶型作为治疗癌症即抗恶性 肿瘤药物的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种二乙酰己二胺诱导分化剂的晶型及其制备方法和应用。通过二乙酰己二胺环状多聚体的合成以及分离纯化产物两个步骤制备，二乙酰己二胺分子间以氢键相联呈环状多聚体。它能够使癌细胞诱导分化转化为正常细胞，从而达到治疗目的，毒副作用小，对中，晚期癌症患者均有较好疗效。
【IPC分类】A61P35-02, C07C231-24, A61P35-00, C07C231-02, C07C233-36
【公开号】CN104693059
【申请号】CN201310657810
【发明人】姚钟麒, 邵士俊
【申请人】中国科学院兰州化学物理研究所
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月9日