一类具有抗老年痴呆活性的吡唑类化合物、制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有抗老年痴呆活性的吡唑类化合 物、制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默症（Alzheimer'sdisease,AD)是以进行性记忆和认知功能退化为特 征的一种神经退行性疾病。随着世界人口趋向老龄化，该病的发病率越来越多。据报道， 2009年全球已有1700万阿尔茨海默病病人，如果没有有效的治疗或预防措施，这一数量到 2050年将达到7000万。然而到目前为止，AD的发病病因和机制尚未完全阐明，研宄认为 AD的发生是由于遗传、代谢和环境等因素综合作用所致，目前得到普遍接受的发病机制是 0-淀粉样蛋白（0-amyloidprotein，A0)学说，该学说的核心是A|3在脑内聚集，会形成 老年斑，从而进一步引起一系列病理症状的产生，Af3是形成老年痴呆症的主要原因。Af3 是一个聚集性很高的多肽，在正常状态下，Af3可稳定地被分解、去除，仅以可溶性状态微量 存在于脑组织中。1994年，从AD病人大脑皮层提取的水溶性片段被命名为水溶性的A0。 在早期的生理状态中，Af3聚集物也是一种可溶性的Af3。水溶性的Af3存在于正常人的脑 脊液和血浆中，但是在正常的脑中却难以检测到，表明存在着一种快速降解Af3的机制，这 种降解机制一旦被破坏，就会进一步的聚集，导致AD的发生。正常人体内也存在浓度非常 低的Af3，但它在脑内沉积需要很长的时间，并且脑内有抑制Af3聚集的因子，如卟啉、谷 氨酰胺合成酶、载脂蛋白等。在AD患者脑中，由于某种原因Af3代谢平衡被破坏，即变成高 度不溶性的A0沉着在细胞间，与变性的神经突起、反应性神经胶质细胞一起形成老年斑。 而AD患者由于Af3浓度升高或抑制Af3聚集的物质缺乏等原因，Af3聚集沉积，导致神经 元坏死缺失、激活补体、使胶质细胞活性增加、细胞的骨架蛋白tau蛋白过度磷酸化等，最 终引起痴呆。
[0003] 目前临床上使用的药物只能用于缓解AD症状，并不能从根本上改善疾病状态和 终止疾病进程。严重影响患者的工作能力和生活质量，也为家庭和社会带来沉重的负担。故 研宄和开发新的治疗药物有重要的临床和社会意义。而天然产物中多酚类化合物已被报道 具有抗老年痴呆的活性。黄酮因为其具有的抗纤维化和细胞保护等特点而成为这一类化合 物的代表。然而，它们在脑中的吸收和生物利用度低又使得其在制备抗AD药物中具有一定 限制。因此，改造该类化合物可以作为发现抗AD先导化合物的一种方法。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是为了克服现有技术中缺乏从根本上改善老年痴呆症的药物的缺 陷，提供一类吡唑类化合物。
[0005] 本发明的另一个目的是提供一类吡唑类化合物的制备方法。
[0006] 本发明的第三个目的是提供一类吡唑类化合物在制备抗老年痴呆的药物中的应 用。
[0007] 为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：
[0008] 本发明的另一目的提供所述的吡唑类化合物的制备方法。
[0009] 一类吡唑类化合物，具有如下式（I)所示结构：
【主权项】
1. 一类吡唑化合物，其特征在于，具有式（I)所示结构：
其中，&、1?5、1?7、1?8、1? 9为11;1?2为11、011或0013;1?3、1? 6、1?1(|为011;1?4为11或0013。
2. 根据权利要求1所述的吡唑化合物，其特征在于，所述吡唑化合物的结构式如式 (II)至（IV)所示：
3. 权利要求1或2所述吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，先从野菊花的丙酮提取 物中富集黄酮得黄酮粗提物，再将黄酮粗提物溶解于有机溶剂中，加入氨解试剂，控制反应 温度，反应一定时间，反应结束后处理并分离反应液得到吡唑类化合物。
4. 根据权利要求3所述吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇。
5. 根据权利要求3所述吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述氨解试剂为水合 餅。
6. 根据权利要求3所述吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为 70~120°C。
7. 根据权利要求3所述吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应时间为8~20 小时。
8. 权利要求1或2所述吡唑类化合物在制备抗老年痴呆药物中的应用。
9. 权利要求1或2所述吡唑类化合物在制备A0 42蛋白聚集抑制剂中的应用。
10. -种治疗老年痴呆的药物，其特征在于，含有有效量权利要求1或2所示的吡唑类 化合物中的一种或多种，和/或药学上可接受的载体。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体公开了一类具有抗老年痴呆活性的吡唑类化合物、制备方法与应用。本发明通过化学修饰中药粗提物再分离，得到4种新结构的化合物。这4种化合物对Aβ42蛋白聚集均显示良好的抑制作用，且毒副作用低，因此，这4种化合物在制备防治抗老年痴呆的药物中具有很大的应用前景。
【IPC分类】A61K31-415, C07D231-12, A61P25-28
【公开号】CN104693121
【申请号】CN201410652725
【发明人】顾琼, 吴泰宗, 江程, 徐峻
【申请人】中山大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2014年11月14日