5`-脱氧-5-氟-n-｛4–[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酰基｝胞苷及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及核苷类似物5' -脱氧-5-氟-N-{4 -[双（2-氯乙基）氨基]苯丁酰 基}胞苷及其制备方法、制剂以及作为抗肿瘤药物的应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病，是机体在致癌因素作用下，局部组织 的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异 常病变。表现为细胞过度增殖、分化异常，目前癌症已成为人类第一死因，对人类生存构 成最严重的威胁。药物治疗在治疗肿瘤方面起作重要作用，抗肿瘤药物品种繁多，作用机 理不同。多数抗肿瘤药物的作用机制主要是阻止脱氧核糖核酸（DNA)、核糖核酸（RNA)或 蛋白质的合成，或直接对这些大分子发生作用，从而抑制肿瘤细胞的分裂增殖，使之死亡。 有些药物也可以通过改变体内激素平衡而抑制肿瘤生长。目前抗肿瘤药物主要分为6大 类：①抗代谢药；②烷化剂；③细胞毒素类抗生素；④植物生物碱和其他天然药；⑤抗肿瘤 激素类；⑥钼类及其他抗肿瘤药。
[0003] 核苷类似物是一类抗代谢药抗肿瘤药物，是利用生物电子等排原理，将DNA复 制中所需的嘌呤核苷、嘧啶核苷等单元物质的结构作化学修饰而得，经细胞内三磷酸化 后，通过抑制脱氧核苷三磷酸（dNTPs)的合成、掺入DNA或RNA分子中干扰细胞复制、竞 争性抑制DNA聚合酶等作用，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖，最终导致 肿瘤细胞死亡.核苷类类抗肿瘤药物包括：1)鸟苷类似物，如鸟嘌呤核苷类药物奈拉 滨（nelarabine) ;2)腺苷类似物，如氟达拉滨（fludarabine)、克拉屈滨（cladribine) 和氯法拉滨（clofarabine) ;3)噪呤类似物，如巯噪呤（mercaptopurine，6-MP)、硫鸟噪 呤（tioguanine，6-TG)和硫唑噪呤（azathioprine) ;4)尿啼陡及尿苷类似物，如氟尿啼 P定（5-FU，fluorouracil)、替加氟（tegafur)、卡培他滨（capecitabine)和 5_ 乙炔基尿 啼陡（5-ethynyluracil) ;5)胞苷类似物，如阿糖胞苷（cytarabine，ara-C)、吉西他滨 (gemcitabine)、阿扎胞苷（azacitidine，5_AC)和地西他滨（decitabine)。核苷类抗肿瘤 药物在治疗肿瘤方面起作重要作用。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种核苷类似物抗肿瘤药物：5' -脱氧-5-氟-N-{4-[双 (2-氯乙基）氨基]苯丁酰基}胞苷（XBB-009)，具有式I的化学结构：
【主权项】
1?具有式I分子结构的5' -脱氧-5-氟-N-{4 -[双（2-氯乙基）氨基]苯丁酰基} 胞苷：
2. 根据权利要求1所述的5'-脱氧-5-氟-N-{4-[双（2-氯乙基）氨基]苯丁酰基} 胞苷的制备方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 将4-[双（2-氯乙基）氨基]苯丁酸与酰氯化试剂反应生成4-[双（2-氯乙基） 氨基]苯丁酰氯； (2) 5' -脱氧-5-氟胞苷与羟基保护试剂氯硅烷反应，在咪唑的作用下，生成 2 '，3 ' -双-〇-(叔丁基二甲基娃烷基）-5 ' -脱氧_5_氟胞苷； (3) 将步骤⑴得到的4-[双（2-氯乙基）氨基]苯丁酰氯与步骤⑵得到的 2'，3' -双-0-(叔丁基二甲基硅烷基）-5' -脱氧-5-氟胞苷反应，在碱的作用下生成 N- {4_ [双（2_氣乙基）氛基]苯丁醜基_2 '，3 ' -双-〇-(叔丁基二甲基娃烷基）_5 ' -脱 氧_5_氟胞苷； (4) 将步骤（3)得到的N-{4-[双（2-氯乙基）氨基]苯丁酰基-2'，3双-〇-(叔丁基 二甲基硅烷基）-5 ' -脱氧-5-氟胞苷与四丁基氟化铵反应得到5' -脱氧-5-氟-N- {4 -[双 (2-氯乙基）氨基]苯丁酰基}胞苷。
3. 根据权利要求1所述的5'-脱氧-5-氟-N-{4-[双（2-氯乙基）氨基]苯丁酰基} 胞苷在制备抗癌药物中的应用。
4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述癌症包括血液系统的癌症、实体瘤癌、 肉瘤或胶质瘤。
5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述癌症包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳 腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、肉瘤、皮肤癌或 胶质瘤。
6. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述药物包括有效治疗量的5'-脱 氧-5-氟-N-{4-[双（2-氯乙基）氨基]苯丁酰基}胞苷以及药学上可接受的药物载体。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述药物为注射剂、口服制剂或外用制剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述药物为乳剂、微乳剂、胶束剂、脂质体、 片剂、胶囊剂或膏剂。
【专利摘要】本发明公开了具有式Ⅰ结构的药物分子：5'-脱氧-5-氟-N-{4–[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酰基}胞苷及其制备方法。本发明所述化合物具有良好的抗癌活性，可用于制备治疗白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、肉瘤、皮肤癌或胶质瘤的药物。
【IPC分类】A61P35-00, C07H1-00, C07H19-067, A61P35-02, A61K31-7068
【公开号】CN104710489
【申请号】CN201410426100
【发明人】张跃华
【申请人】张跃华
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2014年8月26日