一种“一锅粥”法制备普拉格雷的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药有机合成领域，具体涉及一种"一锅粥"法制备普拉格雷（2-己醜 氧基-5-( a-环丙基撰基-2-氣予基）-4, 5,6, 7-四氨喔吩并巧，2-C]化巧）的方法。
【背景技术】
[0002] 普拉格雷，化学名为2-己醜氧基-5- (a-环丙基撰基-2-氣予基）-4, 5,6, 7-四 氨喔吩并巧，2-C]化巧，属喔吩并化巧类药物，是由日本Sankyo公司和美国礼来公司共同 开发，并于2009年2月23日获欧盟批准上市的新一代血小板二磯酸腺巧受体阻断剂，结构 如式I所示：
[0003]
【主权项】
1. 一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，在碱1的存在下，5, 6, 7, 7a-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶-2(4H)_酮盐酸盐（式a)与环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基）乙酮(式b)反应， 反应完成后加入喊2,然后滴加乙酸Sf，反应结束后从中收集目标化合物普拉格雷(式d);反 应式如下：
其中，所述的碱1和碱2为有机碱、无机碱或两者的混合。
2. 如权利要求1所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，具体步骤为，向有机溶剂 中依次加入起始原料a，碱1，控制温度T1为-30-30°C下，滴加化合物b，保温搅拌至反应结 束(第一保温步骤)，得反应体系I ;向反应体系I直接加入碱2,然后滴加乙酸酐，在温度T2 为-30-30°C下，保温搅拌至反应结束(第二保温步骤)，分离的目标化合物d ;其中，所述的 有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一种或多种。
3. 如权利要求2所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯 甲烷、乙腈中的一种或两种。
4. 如权利要求2所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，反应温度T1为-10~ KTC ;反应温度T2为-10~KTC。
5. 如权利要求1-4任一权利要求所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，有机碱 为三乙胺和N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)中的一种或两种；无机碱为碳酸钾和碳酸氢钾中的 一种或两种。
6. 如权利要求5所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，碱1和碱2为DIPEA和/ 或二乙胺。
7. 如权利要求1-4任一权利要求所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，化合物b 与化合物a的摩尔比为（0.9~1.5) :1。
8. 如权利要求7所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，碱1与化合物a的摩尔比 为（2.0~3.0) :1 ;碱2与化合物a的摩尔比为（0.9~3.0) :1。
9. 如权利要求8所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，乙酸酐与化合物a的摩尔 比为（0· 9 ~3. 0) :1。
10. 如权利要求8所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，第一保温步骤中保温时 间为l-5h ;第二保温步骤中保温时间为2-6h。
【专利摘要】本发明涉及一种“一锅粥”法制备普拉格雷的方法。在碱的存在下，5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐与环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮反应，不经中间处理，继续与乙酸酐反应，最终从中收集目标化合物普拉格雷。本发明技术方案不需保护羟基，避开使用DMF、甲苯等毒性强、沸点高的溶剂，工艺安全易控，步骤简化，后处理简单，保持或提高产物纯度和收率，降低成本，有利于大生产。
【IPC分类】C07D495-04
【公开号】CN104725396
【申请号】CN201310699827
【发明人】白文钦, 宋正明, 赵桂芳
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年12月18日