一种jak/stat3磷酸化抑制剂及其制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及一种JAK/STAT3磯酸化抑制剂及其制备方法 与用途。
【背景技术】
[0002] 信号转导及转录激活因子 3 (Si即altransducersandactivatorsof transcription3,STAT3)是细胞信号转导及转录激活因子家族中的一员，是细胞因子及生 长因子受体信号下游效应器，受上游受体激酶W及JAKs家族激酶的影响。STAT3的活化依 赖于酪氨酸705位（Tyr705)的磯酸化，磯酸化的STAT3与另一个STAT3的S肥结构域相互 作用形成二聚体，进而转入细胞核与特异性的DNA启动子序列结合从而调控与细胞增殖及 调亡等重要功能基因的表达。JAK/STAT3在许多癌症和免疫性疾病中都持续性的高表达，阻 断JAK/STAT3的功能可W导致肿瘤细胞的死亡，有效抑制肿瘤组织的生长，还可W改善自 身免疫相关疾病的症状。近年来，JAK/STAT3已经成为一个治疗疾病重要的祀点。
[0003]JAK/STAT3途径在其它疾病中的重要性：已经在多种自身免疫和炎性疾病中证 明了JAK/STAT3被多种细胞因子如白细胞介素6(IL6)激活。近来已经揭示；JAK/STAT3 途径通过其在产生TH17T细胞响应中的基本作用促进了病理学免疫应答。此外，JAK/ STAT3途径介导的炎症是动脉粥样硬化、外周血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、骨质疏松症 (osteroprorosis)、2型糖尿病和痴呆的常见起因。因此，JAK/STAT3抑制剂可用于预防和 治疗自身免疫疾病和炎性疾病W及由炎症引起的上文所列的其它疾病。
[0004] 另外，最近研究表明JAK/STAT3可W作为一个比较重要的抗病毒祀点。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的之一是提供一种化合物及其制备方法。
[0006] 本发明所提供的化合物，其结构式如式I所示：
[0007]
【主权项】
1. 式I所示化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
式I中，X选自S或O ;Y和Z独立地选自N或CHA1Scs-Ce环烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I所示化合物为下述化合物：
3. -种制备权利要求1或2所述的化合物的方法，包括下述步骤：在缚酸剂存在下，将 式III所示化合物与式IV所示化合物进行反应，得到式I所示化合物；
式III中，&为03-06环烷基； 式IV中，L表示离去基团；X选自S或O ;Y和Z独立地选自N或CH。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述离去基团选自下述任意一种：Cl、Br、 I、对甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酸基。
5. 根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于： 所述缚酸剂为有机胺； 所述缚酸剂与式IV所示化合物的摩尔比为1. 5-1:1 ; 所述式III所示化合物与式IV所示化合物的摩尔比为1:1-1. 5 ; 所述反应的温度为l〇〇°C -150°C，所述反应的时间为lh-5h。
6. 权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备下述产品中的 应用： 1)在制备JAK/STAT3磷酸化抑制剂中的应用；2)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂 中的应用；3)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用；4)在制备预防和/或治疗炎症药 物中的应用；5)在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病药物中的应用；6)在制备预防和/ 或治疗病毒感染药物中的应用。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于： 所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为血液肿瘤细胞、乳 腺癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、横纹肌瘤细胞、宫颈癌细胞、前列腺癌细胞或神经胶质瘤细 胞； 所述肿瘤为癌；所述癌为血液癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、横纹肌癌、前列腺癌或神经胶质 瘤； 所述病毒为肝炎病毒、人巨细胞病毒、新城疫病毒或疱瘆病毒。
8. -种产品，其活性成分为权利要求1或2所述的化合物，其中，所述产品为：1) JAK/ STAT3磷酸化抑制剂；2)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；3)预防和/或治疗肿瘤的药物；4) 预防和/或治疗炎症药物；5)预防和/或治疗自身免疫性疾病药物；6)预防和/或治疗病 毒感染药物。
【专利摘要】本发明提供一种JAK/STAT3磷酸化抑制剂及其制备方法与用途。结构式如式I所示，式I中，X选自S或O；Y和Z独立地选自N或CH；R1为C3-C6环烷基。以式I所示化合物及其药学上可接受的盐或水合物为活性成分制备的JAK/STAT3磷酸化抑制剂、真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗炎症药物、预防和/或治疗自身免疫性疾病药物或预防和/或治疗病毒感染药物均属于本发明的保护范围。活性实验研究表明，本发明式I所示化合物具有优异的JAK/STAT3磷酸化抑制活性，可用于预防和治疗肿瘤，预防和治疗炎症、预防和治疗自身免疫性疾病和预防和治疗病毒感染。
【IPC分类】A61P35-00, A61P31-12, A61K31-519, A61P35-02, A61P31-22, A61P37-00, C07D495-04, A61P29-00
【公开号】CN104725398
【申请号】CN201510046551
【发明人】杨威, 牛玉强
【申请人】杨威, 牛玉强
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年1月29日