白桦脂酸衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一种白桦脂酸衍生物及其 制备方法、以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 白桦脂酸（Betulinic acid，BA)是一种五环三猫类化合物，存在于白桦树、夏枯 草、木瓜、迷迭香、夹竹桃等多种植物中。1995年，美国国家癌症研宄所（National Cancer Institute，NCI)发现白桦脂酸可以选择性地杀伤黑色素瘤细胞，而对正常细胞无明显毒 性。后续的研宄发现白桦脂酸对卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、白血病等肿瘤 细胞株均具有较好的抗癌活性。白桦脂酸作为一种天然产物因其新颖的抗肿瘤机制和显著 的抗肿瘤活性，正日益显示出其良好的单独或与传统抗肿瘤手段、药物联用的开发前景。因 此，通过有机合成方法合成其天然产物类似物，进行结构优化，构建产量更高，抗肿瘤活性 更好的新型白桦脂酸衍生物，并用于抗肿瘤药物的开发研宄具有重要意义。
【发明内容】
[0003] 本发明提出一种白桦脂酸衍生物，其结构如式（1)所示：
[0004]
【主权项】
1. 一种白桦脂酸衍生物，其特征在于，其结构如式（1)所示： HI
3.-种白桦脂酸衍生物的制备方法，其特征在于，以式（3)所示的白桦脂胺为原料， 以Ν，Ν' -羰基二咪唑为缩合剂，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，分别与2-吡嗪羧酸、5-甲 基-2-吡嗪羧酸、异烟酸、烟酸、2-氯烟酸缩合，得到如式（Β-2)、式（Β-3)、式（Β-4)、式 (Β-5)和式（Β-6)所示白桦脂酸衍生物；所述制备方法的反应路线如下：
4. 一种白桦脂酸衍生物的制备方法，其特征在于，以式（3)所示的白桦脂胺为原料，以 CDI为缩合剂，以DMP为催化剂，分别与N-Boc-L-脯氨酸、N-Boc-2-哌啶甲酸、N-Boc-3-哌 啶甲酸、N-Boc-4-哌啶甲酸、N-Boc-4-哌啶乙酸、N-Boc-4-哌啶丙酸、N-Boc-4-哌啶丁酸 缩合，得到如式（B-7)、式（B-8)、式（B-9)、式（B-10)、式（B-11)、式（B-12)和式（B-13)所 示的化合物；前述得到的化合物再分别用三氟化硼乙醚脱除Boc保护基得到相应的如式 (B-14)、式（B-15)、式（B-16)、式（B-17)、式（B-18)、式（B-19)和式（B-20)所示白桦脂酸 衍生物；所述制备方法的反应路线如下：
5. -种白桦脂酸衍生物的制备方法，其特征在于，以白桦脂酸为原料，以二环己基碳二 亚胺为缩合剂，分别与N-Boc-3-哌啶甲酸、N-Boc-4-哌啶甲酸缩合，得到如式（B-21)和式 (B-22)所示的化合物；前述得到的化合物再分别用三氟化硼乙醚脱除Boc保护基得到如式 (B-23)和式（B-24)所示白桦脂酸衍生物；所述制备方法的反应路线如下：
6. 如权利要求3-5之任一项所述的方法，其特征在于，所述缩合反应的溶剂为无水二 氯甲烷，反应温度为室温25 °C。
7. 如权利要求3-5之任一项所述的方法，其特征在于，所述脱除Boc保护基反应所用试 剂为三氟化硼乙醚，所用的溶剂为无水乙醚，反应温度为室温25°C。
8. 如权利要求1~2之任一项所述的白桦脂酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述白桦脂酸衍生物诱导肿瘤细胞的凋亡、 抑制肿瘤细胞的增殖、抑制肿瘤细胞的迀移。
【专利摘要】本发明公开了一种式(1)、式(2)所示白桦脂酸衍生物及其制备方法。将白桦脂胺、白桦脂酸分别和各种杂环羧酸进行缩合反应得到杂环修饰的白桦脂酸衍生物。本发明还提供了所述白桦脂酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
【IPC分类】C07J63-00, A61P35-04, A61P35-00
【公开号】CN104744549
【申请号】CN201510083282
【发明人】仇文卫, 易正芳, 刘明耀, 崔海伟, 贺源, 王金花, 杨连芳, 高成
【申请人】华东师范大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月16日