可用于治疗癌症的巨大戟醇衍生化合物的制作方法
【专利说明】可用于治疗癌症的巨大戟醇衍生化合物 发明领域
[0001] 本发明一般而言涉及可用于治疗癌症的新的巨大戟醇（ingenol)衍生化合物。在 其它方面，本发明涉及用于治疗癌症的药物组合物、药物、用途、方法和剂型。
[0002] 发明背景 癌症是给予一组超过100种疾病的名称，其通常具有侵入组织和器官的紊乱的细胞生 长，并且可以扩散到身体的其它区域，这称为转移。
[0003] 不同类型的癌症对应于身体的不同细胞类型。例如，有若干类型的皮肤癌，因为皮 肤包含不止一种细胞类型。如果癌症开始于上皮组织例如皮肤或粘膜，就称为癌。如果它 开始于结缔组织例如骨、肌肉或软骨，就称为肉瘤。将一类癌症与其它区分开来的其它特征 是细胞繁殖速度和它们在其起源附近或远离其起源而侵入组织和器官的能力。
[0004] 有效治疗癌症的困难涉及确定身体的恶性细胞和正常细胞之间的区别。这两者都 起源于相同来源并且非常类似，因此，，免疫系统对于威胁没有有效识别。迄今为止，癌症可 以通过手术、化疗、放疗和免疫治疗（单克隆抗体治疗）来治疗。治疗的选择取决于位置、 肿瘤分级和疾病分期、以及患者的一般状况。完全去除肿瘤而不破坏生物体的其余部分，是 治疗的主要目标。有时，可通过手术达到这一点，但该疾病侵入邻近组织或扩散到远端位点 (转移）的倾向常常限制了其有效性。化疗有效性，在大多数情况下，受到其对于生物体的 其它组织（细胞）的毒性的限制，而放疗也可破坏正常组织。在免疫治疗中，致癌细胞发展 出逃逸免疫应答的机制，已知这是一种抵抗治疗的现象。
[0005] 附图描述 下述附图是指通过将人类肿瘤系暴露给本发明的化合物而得到的IC5(I值。
[0006]图 1-乳癌相关的HB4A、MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT20、HT58n、MCF7 和MCF7/AZ 系。
[0007]图 2-结直肠癌相关的SW480、SW620、C0115、HCT15、HT29、SK-C0-10、DLD1、L0V0、 DIFI和Caco2 系。
[0008]图 3 -头颈癌相关的JHU28、JHU13、JHU12、HN13、SCC25、SCC4、SCC14 和FADU系。
[0009] 图4-肺癌相关的H292和A549系；黑素瘤相关的GRM、C0L0858、C0L0679、A375、 WN1617、WN9、WMM852、WN793和SKMEL37系；鳞状细胞癌相关的A431m系；和成神经管细胞 瘤相关的DA0Y和0NS76系； 图5-前列腺癌相关的PC-3LNCaP和PNT2系；膀胱癌相关的T24、5637、HT1376和MCR系；绒毛膜癌相关的JEG3系；宫颈癌相关的SIHA、CASKI、C33和HELA系。
[0010] 图6 -食道癌相关的KYSE30、KYSE70、KYSE279和KYSE410系；胰腺癌相关的 MiaPaCa-2、PANC1、PSN-1 和BXPC-3 系。
[0011]图 7-胶质瘤相关的U87-MG、U373、U251、GAMG、SW1088、SW1783、NHA、SNB19、 RES186、RES259、KNS42、UW479 和SF188 系。
[0012] 图8 -白血病的Jurkat系，和卵巢癌相关的PA-1和SW626系。
[0013] 图9-一些癌细胞系，与用替莫唑胺化合物（表示为TMZ，一种用于治疗脑癌的药 物）而得到的值比较。
[0014]发明详述 寻求治疗癌症的新方式是一个不断发展的过程，在该动态过程中，开发出新的有效成 分用于治疗癌症，并具有低毒性。
[0015] 在第一方面，本发明涉及用于治疗癌症的源自巨大戟醇的式I化合物： 式I
【主权项】
1. 用于治疗癌症的巨大戟醇衍生化合物，特征在于其具有下式I 式I
其中 A 为苯基、CH3-或 CH2=CH-,且 B 为-CH=CH-，[-(^-叉或[-CH 2-]y， 其中X为介于1-10之间的整数， 其中y为介于1-10之间的整数， 条件是： 当A为苯基时，B为-CH=CH-; 当 A 为 CH3-时，B 为[-CH2-]x; 当 A 为 CH2=CH-时，B 为[-CH2-]y。
2. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是乳癌。
3. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是结直肠癌。
4. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是头颈癌。
5. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是脑癌。
6. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是前列腺癌。
7. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是绒毛膜癌。
8. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是宫颈癌。
9. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是白血病。
10. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是皮肤癌。
11. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是肺癌。
12. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是食道癌。
13. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是胰腺癌。
14. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是膀胱癌。
15. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于所述癌症是卵巢癌。
16. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于X在介于2-6之间变化，和y在介 于8-10之间变化。
17. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于其是以下的一种或多种：3_肉桂 基-巨大戟醇、3-己酰基-巨大戟醇、3-十二烷酰基-巨大戟醇或3-十二-11-烯酰基-巨 大戟醇。
18. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于其是式I化合物的异构体、代谢 物、晶体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐。
19. 权利要求1的用于治疗癌症的化合物，特征在于其包含以下结构之一：
20. 药物组合物，特征在于其包含一种或多种式I化合物和一种或多种药学上可接受 的赋形剂。
21. 权利要求20的药物组合物，特征在于其含有并非式I化合物的至少一种另外的有 效成分。
22. 权利要求21的药物组合物，特征在于所述至少另外的有效成分选自抗肿瘤药、抗 逆转录病毒药、抗生素、抗恶病质药、神经学有效成分、抗糖尿病药、抗高血压药和质子泵抑 制剂。
23. 权利要求20-22中一项的药物组合物，特征在于其用于医学治疗。
24. 药物，特征在于其含有至少一种权利要求1中定义的式I化合物。
25. 权利要求24的药物，特征在于其用于医学治疗。
26. -种或多种权利要求1的式I的巨大戟醇衍生物的用途，特征在于其用于制备可 用于治疗癌症的产品。
27. 治疗癌症的方法，特征在于其包括给予需要所述治疗的患者一种或多种权利要求 1的式1的巨大戟醇衍生物。
28. 治疗癌症的方法，特征在于其包括给予需要所述治疗的患者权利要求20-22中一 项的组合物，或权利要求24的药物。
29. -种或多种权利要求1的式I的巨大戟醇衍生化合物的用途，特征在于其用于治 疗癌症。
30. 用于治疗癌症的剂型，特征在于其包含0. 01至5000 mg的一种或多种权利要求1 的式I化合物。
【专利摘要】本发明涉及用于治疗癌症的新的巨大戟醇衍生化合物。在其它方面，本发明涉及药物组合物、药物、癌症治疗方法和剂型。
【IPC分类】A61K31-216, C07C69-618, A61P35-00, C07C69-74, A61P35-02
【公开号】CN104755455
【申请号】CN201380057344
【发明人】L.F.皮亚诺维斯基, E.F.特勒斯
【申请人】阿马佐尼亚菲托药品有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年10月31日
【公告号】CA2889944A1, EP2915800A1, WO2014066967A1