一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工中间体合成领域，主要是提供一种阿普斯特手性胺中间体 (S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）]-1_甲磺酰基-2-乙胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿普斯特（Apremilast)，化学名为（S)-2-[l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）_2_甲 磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲噪啉-1，3-二酮，是由Celgene公司开发的一种选择性 TOE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银肩病性关节炎的口服药物上市， 2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣（又称斑块型银肩病），商品名 为Otezla。阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，能选择性地抑制 PDE4,可特异性作用于环磷酸腺苷（cAMP)，TOE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，并通 过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子a(TNF-a)而产生抗炎活性，临床主要用于治 疗银肩病性关节炎和斑块型银肩病。[张建忠.2014年3月FDA批准新药概况[J].上海医 药，2014, 35 (9): 61-62]，[宋顺德，汤慧芳.环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症 性疾病研宄新进展[J].浙江大学学报（医学版），2014, 3:353-358]。
[0003]Celgene公司首先在一系列专利和文献中公开了制备阿普斯特方法（Muller etal.SubstitutedphenethylsulfonesandmethodofreducingTNFalevels. US6020358, 2000；Mulleretal. (+)-2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsu lfonylethyl]-4-acetyl-aminoisondoline-l, 3-dione:andmethodsofsynthesisand compositionsthereof.US7427638, 2008 ；Hon-ffahManetal.JournalofMedicinalCh emistry, 2009, 52 (6) : 1522-1524.)，合成路线主要如下：
[0004]
【主权项】
1. 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1) 将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙酮（I)以溶剂C溶解并通氩 气鼓泡除气后，加入BIMH催化剂A，加入碱B，充入氢气，在O~60°C下搅拌8-16h，过滤， 旋蒸除去溶剂，得到（R)-l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙醇（II); (2) 将得到的（R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙醇（II)以溶剂E溶 解后，加入缚酸剂D，O~5°C下滴加磺酰氯F，滴完之后在20~30°C下搅拌1~8h，加入饱 和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥， 旋除溶剂得得到（R)-l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙基磺酸酯（III); (3) 将得到的（R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙基磺酸酯（III)溶 于溶剂G中，加入2~5当量的叠氮化物H，在30~100°C下搅拌8~16h，加水稀释后，分出 有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到（S)-4-(l-叠 氮基-2-(甲基磺酰基）乙基）-2-乙氧基-1-甲氧基苯（IV); (4) 将⑶-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基）乙基）-2-乙氧基-1-甲氧基苯（IV)以溶 剂I溶解后，加入钯碳氢化，在20~30°C下搅拌16~40h，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品过柱 得阿普斯特手性胺中间体（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）]-1_甲磺酰基-2-乙胺 (V)； 其中，催化剂A是由DIOP、BINAP、Josiphos等磷配体中的任意一种与BIMH配体及钌 氯苯制备而来的BIMH系列催化剂； 碱B为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钾、氨基钠中的任意一种； 溶剂C是甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、对二甲苯、乙腈中的任意一种或多种的 混合； 缚酸剂D为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、 氢氧化钠中的任意一种； 溶剂E为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一种或多种的 混合； 磺酰氯F为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯中的任意一种； 溶剂G为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、氮甲基吡咯烷酮、乙腈中的 任意一种或多种的混合； 叠氮化物H为叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮磷酸二苯酯中的任意一种； 溶剂I为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙醋、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种或多 种的混合。
2. 根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤 (1)中所述的催化剂A与1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙酮（I)的投料 摩尔比为1 :1〇〇~1 :1〇〇〇〇〇。
3. 根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤 (1) 中所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙酮（I)与碱B的投料摩尔 比为20 :1~30 :1。
4. 根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤 (2) 中所述的（R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙醇（II)与缚酸剂D、 磺酰氯F的投料摩尔比为1:1:1~1:5:10。
5. 根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤 (4)中所述的钯碳与（S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基）乙基）-2-乙氧基-1-甲氧基苯 (IV)的投料质量比为1:100~1:20。
【专利摘要】本发明涉及一种阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(V)的合成方法。其特征在于以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)为原料，经不对称氢化还原为甲磺酰基乙醇(II)、甲基磺酰酯(III)、叠氮化(IV)、氢化还原后得到高手性纯度的手性胺中间体(V)。该合成路线简洁、反应工艺稳定、环保经济、成本低廉等优点，而且催化氢化反应催化剂用量少，转化率达98％以上，经手性醇可以以非常好的收率和纯度制备得到手性胺，具有很好的商业价值，也为阿普斯特手性胺中间体的合成开辟了一条新的途径。
【IPC分类】C07C317-28, C07C315-04
【公开号】CN104761474
【申请号】CN201510107040
【发明人】徐亮, 蒙发明, 陈汝婷, 杨尉, 穆罕默德·马卡
【申请人】中山奕安泰医药科技有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年3月11日