一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐的i型结晶的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯横酸盐的I型结晶。特别地，本发 明设及拉帕替巧二苯横酸盐的I型结晶及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 近年来我国的癌症的死亡率呈明显上升趋势，癌症严重威胁着人们的生命和生活 质量，因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的课题。 受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白。研究表明，超过50%的原癌基因和癌 基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生。异常蛋白酪氨酸激酶 (PTK)活性已经设及许多病症包括银屑病、类风湿性关节炎、支气管炎、W及癌症。酪氨酸激 酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。
[0003] 现已经上市的此类药物有埃罗替巧（erlotinib)、吉非替巧（gefitinib)和拉帕 替巧，葛兰素史克公司开发了拉帕替巧（化学名；N-{3-氯代-4-[(3-氣苄基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲横酷基）己基]氨基}甲基）-2-快喃基]-4-嗟挫咐胺）的二对甲苯 横酸盐的一水合物，起初筛选了二盐酸盐，发现存在的问题是当其如果W药物形式应用时， 它可能暴露在湿度（例如，20-75%相对湿度（RH))下，它将吸收大量的水。结果该盐酸盐 作为药物的适合性受到损害，除非研究出特殊的处理及储藏方法。后发现二对甲苯横酸盐 有引湿性，容易吸附一分子水，形成一水合物，所形成的一水合物引湿性较小，因此开发了 其一水合物（CN1211382C)。然而，拉帕替巧二对甲苯横酸盐的一水合物具有一定的潜在风 险，如失水可使其性质发生变化，经研究发现拉帕替巧的二苯横酸盐具有较小的引湿性，其 结构式如下所示：
[0004]
【主权项】
1. 拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以2 0角 度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍 射图谱，其中在约 6. 21 (14. 23)，10. 02 (8. 82)，12. 11 (7. 30)，13. 26 (6. 67)，13. 55 (6. 53)， 13. 79(6. 42)，14. 88(5. 95)，6. 70(5. 31)，17. 59(5. 04)，18. 26 (4. 86)，18. 93(4. 68)， 19. 61 (4. 52)，20. 71 (4. 29)，21. 06(4. 21)，22. 19(4. 00)，23. 60 (3. 77)，24. 20(3. 68)， 24. 58 (3. 62)，25. 10 (3. 55)，25. 85 (3. 44)，26. 75 (3. 33)，30. 83 (2. 90)和 32. 89 (2. 72)处有 特征峰。
2. -种根据权利要求1所述的拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶的制备方法，其包括下 述步骤： 1) 将拉帕替尼与苯磺酸，或者任意晶型或无定型的拉帕替尼二苯磺酸盐在有机溶剂或 其与水的混合物中析晶，其中所述有机溶剂为低级有机溶剂、水或者两者的混合溶剂，所述 低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、腈类、醚类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异 丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或者它们的混合溶剂； 2) 过滤、洗涤、干燥。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其中所述有机溶剂为低级有机溶剂的水溶液；优 选为乙醇/水溶液。
4. 一种药物组合物，其含有根据权利要求1所述的拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶以 及药学上可接受的载体。
5. 根据权利要求1所述的拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶或权利要求4所述的药物组 合物在制备治疗ErbB-2过度表达的疾病的药物中的用途，优选所述疾病为乳腺癌。
【专利摘要】本发明涉及一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐的I型结晶。具体的说，本发明涉及拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶，所述结晶在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱中具有下列特征峰：6.21(14.23)，10.02(8.82)，12.11(7.30)，13.26(6.67)，13.55(6.53)，13.79(6.42)，14.88(5.95)，6.70(5.31)，17.59(5.04)，18.26(4.86)，18.93(4.68)，19.61(4.52)，20.71(4.29)，21.06(4.21)，22.19(4.00)，23.60(3.77)，24.20(3.68)，24.58(3.62)，25.10(3.55)，25.85(3.44)，26.75(3.33)，30.83(2.90)和32.89(2.72)。本发明提供的拉帕替尼二苯磺酸盐的I晶型具有较好的稳定性，可更好地用于临床治疗。
【IPC分类】A61P35-00, A61P15-14, A61K31-517, C07D405-04
【公开号】CN104788435
【申请号】CN201410781972
【发明人】孙飘扬, 武乖利, 韦艳丽, 吴玉霞, 沈灵佳
【申请人】江苏恒瑞医药股份有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2014年12月16日