一种半合成法制备长春胺的生产工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及化学药物的合成工艺，具体地说是一种半合成法制备长春胺的生产工 乙。
【背景技术】
[0002] 长春胺，中文名为（3a，40，16a)-14，15-二氨-14-哲基象牙締宁-14-駿酸甲 醋，分子式为C2品机，属单嘲噪生物碱类，主要用于治疗脑缺血，临床适应症有适用于脑血 管障碍、脑栓塞、脑血栓形成及出血后遗症等。由于长春胺能穿透血脑屏障，在扩张血管、 增加脑血流量方面有很好的效果，而对屯、脏、血管和血压等无影响，是治疗脑缺血的一线药 物。
[0003] 长春胺最早是从夹竹桃科植物小蔓长春花（Vincaminor)中提取分离得到，但是 小蔓长春花中长春胺的含量仅为0. 7%。，且主要资源分布在欧洲，生产成本高，局限性大。从 上世纪50年代至今，许多科学家致力于研究长春胺的合成，主要有半合成法和全合成法两 种方法。
[0004] 在美国专利US3892755中W生物提取它波宁为起始原料，加氨还原后，用间氯过 氧苯甲酸或对硝基苯甲酸氧化，再用=苯基麟还原，最后用酸水转位，得到长春胺。该方法 间氯过氧苯甲酸或对硝基苯甲酸氧化，产物中间氯过氧苯甲酸或对硝基苯甲酸不易除去。
[0005] 在西班牙专利FR2577926A1中，同样W它波宁为起始原料，经加氨还原后，将加氨 物制成硫酸盐，使用单过氧马来酸氧化，再经还原转位制得长春胺。反应中所用单过氧马来 酸需要随用随制，增加了生产工序。
[0006] 中国专利CN102276599B中，采用它波宁盐酸盐为原料，经过钮碳催化加氨，单过 氧马来酸氧化，后经还原转位反应，制得长春胺。钮碳催化加氨效率较低。且该工序中也要 用到单过氧马来酸。
[0007] 而现有的全合成法，均是W嘲噪母核衍生物为原料。长春胺全合成路线长，该些方 法的总产率均不超过10%，成本过高，不能实现工业化生产。
[000引综上所述，目前国内外生产长春胺的方法存在着W下一些问题；全合成工艺路线 长，生产企业承担运作风险大，产生大量化学废料将对环境造成很大的负担，且均对生产设 备要求高，成本较高，且产率低。半合成方法中，容易产生难处理杂质，需要用到柱层析法去 除，为工业化生产带来不便。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种半合成法制备长春胺的生产工艺，该生产工艺克服了现 有长春胺合成技术中的缺点，提供一种高产、高质量的它波宁盐半合成长春胺的工业化工 艺路线，且环境友好、低成本、工艺简洁。
[0010] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案是；一种半合成法制备长春胺的生产工 艺，具体实施步骤如下：
[0011] 步骤1);将它波宁盐投入到反应蓋中，加入有机溶剂将其溶解，而后向反应蓋中 加入加氨催化剂，在1~3atm下，加氨室温反应，至反应完全，得长春佛明；
[0012] 步骤2);在反应蓋内，将所述长春佛明用pH4~5的酸溶液进行溶解至完全分散， 再加入加氧酶进行催化反应，反应温度控制在20~50°C，至反应完全，停止反应，去除体系 中多余的酸，萃取有机相，所述的有机相经干燥、减压浓缩后，即得16-哲基-长春佛明；
[0013] 步骤3);将所述16-哲基-长春佛明加入到反应蓋中，加入有机酸，揽拌，至完全 溶解，加入光催化剂进行光化反应，至反应完全，之后加入与有机酸等量的冰水，并调节体 系抑至8~9,然后进行萃取有机相，所述有机相经浓缩、脱色、过滤、结晶、重结晶后得到目 标产物长春胺。
[0014] 在该里，该生产工艺的合成路线如下：
[0015]
【主权项】
1. 一种半合成法制备长春胺的生产工艺，其特征在于，具体实施步骤如下： 步骤1):将它波宁盐投入到反应釜中，加入有机溶剂将其溶解，而后向反应釜中加入加 氢催化剂，在l~3atm下，加氢室温反应，至反应完全，得长春佛明； 步骤2):在反应釜内，将所述长春佛明用pH4~5的酸溶液进行溶解至完全分散，再加入 加氧酶进行催化反应，反应温度控制在20~50°C，至反应完全，停止反应，去除体系中多余的 酸，萃取有机相，所述的有机相经干燥、减压浓缩后，即得16-羟基-长春佛明； 步骤3):将所述16-羟基-长春佛明加入到反应釜中，加入有机酸，搅拌，至完全溶解， 加入光催化剂进行光化反应，至反应完全，之后加入与有机酸等量的冰水，并调节体系PH 至8~9,然后进行萃取有机相，所述有机相经浓缩、脱色、过滤、结晶、重结晶后得到目标产物 长春胺。
2. 根据权利要求1所述的半合成法制备长春胺的生产工艺，其特征在于：步骤1)中的 有机溶剂为40%~100%甲醇或50%~95%乙醇。
3. 根据权利要求1或2所述的半合成法制备长春胺的生产工艺，其特征在于：所述步 骤1)中的有机溶剂与它波宁盐的重量体积比为4~15 :1。
4. 根据权利要求1所述的半合成法制备长春胺的生产工艺，其特征在于：所述步骤1) 中的加氢催化剂为雷尼镍、硼化镍、Pd/C、Pd_CaC03、氯三(三苯膦）合铑、氯三(三苯膦）合铷 中的一种或多种的组合。
5. 根据权利要求1所述的半合成法制备长春胺的生产工艺，其特征在于：所述步骤2) 中的加氧酶为羟化酶。
6. 根据权利要求1所述的半合成法制备长春胺的生产工艺，其特征在于：所述步骤3) 中的有机酸为冰乙酸、甲酸、丙酸、卤代冰乙酸、卤代丙酸中的一种或多种的组合。
7. 根据权利要求1所述的半合成法制备长春胺的生产工艺，其特征在于：所述步骤1) 中的它波宁盐为盐酸它波宁盐或硫酸它波宁盐。
【专利摘要】本发明公开了一种半合成法制备长春胺的生产工艺，以它波宁盐为反应起始原料，经加氢催化还原、酶法羟化、重排结晶得到长春胺，该工艺路线简短，所得的长春胺的收率高、纯度好，且整个生产工艺成本低，适宜工业化生产，且通过加氧酶进行酶法羟化，清洁安全，对环境友好。
【IPC分类】C07D461-00
【公开号】CN104788447
【申请号】CN201510188608
【发明人】彭学东, 张梅, 赵金召, 闫勇义
【申请人】张家港威胜生物医药有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月21日