作为TARP-γ8依赖性AMPA受体拮抗剂的6-((S)-1-{1-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基 ...的制作方法
【专利说明】作为TARP-y8依赖性AMPA受体拮抗剂的6-((S) -1 - {1 - [5- (2-羟基-乙氧基）-吡啶-2-基]-1片吡 唑-3-基}-乙基）-3//M, 3-苯并噻唑-2-酮
[0001] 癫痫困扰全球超过五千万人，30-40%的接受治疗的患者对现有药物疗法耐药，只 有大约8%的接受治疗的患者保持无癫痫发作。癫痫通常在患者具有两次或更多次无端癫 痫发作时确诊。国际抗癫痫联盟（ILAE)将癫痫发作定义为"由大脑中的异常过度或同步神 经元活动引起的征兆和/或症状的瞬时出现"。癫痫发作被认为具有许多潜在因果关系，这 增加了治疗癫痫的难度。癫痫发作已根据它们的临床表现划分，包括全身癫痫发作(失神发 作、失张力性发作、强直阵挛性发作(大发作）和肌阵挛发作)、简单和复杂部分发作型癫痫 发作、痴笑癫痫发作、流泪性癫痫发作（dacrysticseizures)和癫痫持续状态。现有疗法 以各种机制为靶，包括GABA(Y_氨基丁酸)受体激动、T-型钙通道阻滞剂、钠通道调节剂、 突触囊泡蛋白SV2A调节和GABA转氨酶的抑制剂。更最近，AMPA受体拮抗剂也已被研宄用 于治疗癫痫发作。
[0002] AMPA(a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸）受体是中枢神经系统中的 兴奋性突触的突触后膜上的谷氨酸敏感离子通道并在很大程度上负责介导跨过突触间隙 的快速神经传递。AMPA受体拮抗剂是已知的抗惊厥剂，它们的下调兴奋性神经传递的能力 对它们的抗癫痫治疗潜力是关键的。但是，由于AMPA受体活性在CNS中如此普遍，全身拮 抗影响CNS的大部分区域，以造成不合意的作用，如共济失调、镇静和/或眩晕，这是所有已 知的全身AMPA受体拮抗剂共有的特点。这些全身拮抗剂通常具有极窄的治疗剂量范围， 意味着获得抗惊厥活性所需的剂量与观察到不合意作用的剂量接近或重叠（MichaelA. Rogawski.''RevisitingAMPAReceptorsasanAntiepilepticDrugTarget^Epilepsy Currents11.2 (2011). )〇
[0003] 透膜AMPA受体调节蛋白（TARPs)是相当最近发现的蛋白质家族，其已被发现与 AMPA受体的活性相关联并调节AMPA受体的活性。几种TARPs在大脑中相当区域专一，以造 成AMPA受体活性的生理分化。例如，TARPy2 (stargazin)依赖性AMPA受体主要位于小 脑和大脑皮层中，TARPy8依赖性AMPA受体主要位于海马体中，这一区域与癫痫发作开始 和/或扩散尤其相关。已经理论推定，靶向独立的TARPs能够选择性调节特定的大脑回路而 不全面影响突触传递。（Gill,MartinB?和Bredt,DavidS.，Neuropsychopharmacology 36(1): 362-363 (2011). )〇
[0004] 左乙拉西坦（（5)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基）丁酰胺)、加巴喷丁（2-[l-(氨基甲 基）环己基]乙酸)、托吡酯（2,3:4,5-双-〇-(1-甲基亚乙基）-0-〇-吡喃果糖氨基磺酸 酯）和卡马西平（5片二苯并[4/]氮杂罩-5-甲酰胺）是目前主要的癫痫发作治疗药物。 目前批准的药物无一看起来完全通过AMPA受体的调节发挥作用。
[0005] 他仑帕奈（talampanel) ( (8功-7-乙酰基_5-(4_氨基苯基）_8, 9_二氢-8-甲 基 _7炉 1，3_ 间二氧杂环戊烯并[4, 5_h] [2, 3]苯二氮罩)、selurampanel(BGG492)(N-[7_异 丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2, 4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]甲磺酰 胺）和parampanel(5' -(2-氰基苯基）-1' -苯基-2, 3' -联啦啶-6'（1'H)-酮）是作为抗 癫痫药测试的全身(非TARP依赖性/非选择性）AMPA受体拮抗剂。
[0006] 在此表明，选择性的非竞争性TARPY8依赖性AMPA受体拮抗剂是有效的抗癫痫 发作/抗癫痫治疗剂，而没有全身（非TARP依赖性/非选择性）AMPA拮抗剂或与小脑中的 AMPA受体拮抗更有关的TARPY2依赖性AMPA拮抗剂的副作用(例如镇静、共济失调和/或 眩晕)。
[0007] 本发明提供表现出强力和选择性的体外TARPY8_依赖性AMPA受体拮抗活性以 及在癫痫发作和疼痛的动物模型中的效力的化合物。因此，本发明提供据信可用于治疗癫 痫患者的癫痫发作，例如简单和/或复杂部分发作型癫痫发作和/或原发和/或继发性全 身癫痫发作的化合物。此外，本发明的化合物也可用于治疗疼痛。更特别地，本发明提供式 I的化合物
【主权项】
1. 下式的化合物
或其可药用盐。
2. 根据权利要求1的化合物，其是6-((巧-l-{l-[5-(2-哲基-己氧基）-化 晚-2-基]-1A化挫-3-基}-己基）-3A1，3-苯并唾挫-2-酬。
3. 药物组合物，其包含6-(做-l-{l-[5-(2-哲基-己氧基）-化晚-2-基]-1 化 挫-3-基}-己基）-3/^1，3-苯并唾挫-2-酬或其可药用盐和一种或多种可药用载体、稀释 剂或赋形剂。
4. 治疗患有癒痛的哺乳动物的癒痛发作的方法，所述方法包括给予需要该种治疗的哺 乳动物有效量的下式的化合物
或其可药用盐。
5. 权利要求4的方法，其中所述哺乳动物是人类。
6. 权利要求4的方法，其中所述癒痛发作是简单或复杂部分发作型癒痛发作。
7. 权利要求6的方法，其中所述哺乳动物是人类。
8. 权利要求4的方法，其中所述癒痛发作是原发或继发性全身癒痛发作。
9. 权利要求8的方法，其中所述哺乳动物是人类。
10. 根据权利要求1或2的化合物或盐，其用于治疗。
11. 根据权利要求1或2的化合物或盐，其用于治疗患有癒痛的哺乳动物的癒痛发作。
12. 根据权利要求11使用的化合物，其中所述癒痛发作是简单或复杂部分发作型癒痛 发作。
13. 根据权利要求11使用的化合物，其中所述癒痛发作是原发或继发性全身癒痛发 作。
14. 根据权利要求11、12或13中任一项使用的化合物或盐，其中所述哺乳动物是人类。
15. 根据权利要求11、12、13或14中任一项使用的化合物或盐，其中所述使用是与另一 抗癒痛药同时、分开或相继组合进行的。
16. 根据权利要求15使用的化合物或盐，其中所述另一抗癒痛药是左己拉西坦、加己 喷了、托化醋或卡马西平。
17. 治疗哺乳动物的疼痛的方法，所述方法包括给予需要该种治疗的哺乳动物有效量 的下式的化合物
或其可药用盐。
18. 权利要求17的方法，其中所述哺乳动物是人类。
19. 根据权利要求1或2的化合物或盐，其用于治疗哺乳动物的疼痛。
20. 根据权利要求19使用的化合物或盐，其中所述哺乳动物是人类。
【专利摘要】描述了下式(I)的TARP-γ8依赖性AMPA受体拮抗剂：(I)，其可药用盐、用途及其制备方法。
【IPC分类】C07D417-14, A61K31-4439, A61P25-04, A61P25-08
【公开号】CN104797578
【申请号】CN201380061495
【发明人】J.K.里尔, W.J.波特, J.M.威特金
【申请人】伊莱利利公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2013年11月20日
【公告号】CA2889243A1, EP2925754A1, US8765960, US20140148441, WO2014085153A1, WO2014085153A8