一种噁唑烷酮类抗菌化合物的中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种噁唑烷酮类抗菌化合物的中间体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 致病菌引起的感染性疾病已被公认为是危害人类健康的重要疾病之一，造成大约 每年有5万人死亡。革兰氏阳性菌感染给人类健康造成极大的危害，通常可引起如菌血症， 脓毒症等疾病。
[0003] 利奈唑胺是40多年以来FDA唯一批准上市的噁唑烷酮类抗菌药，它具有与其他 已上市的抗菌药不同的抗菌机制，所以很少产生交叉耐药。研究人员针对利奈唑胺的C环 进行结构优化，发现了一个体内外活性优于利奈唑胺，并具有与利奈唑胺相当的药代动力 学性质的化合物，即（S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基）吡唑基）苯基）-2-氧代噁唑 烷-5-基]甲基}乙酰胺或其盐类(如盐酸盐)。
[0004] 目前已知上述化合物的制备途径主要有两种（中国专利【申请号】 201210197568. 8)：
[0005] 途径一：
【主权项】
1. 如式4所示的化合物：
其中，Rl、R2分别独立选自H或-NH2, R1和R2不同时为H或-NH2。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物结构式如下：
3. 权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤： 取式3化合物1H-3-氨基_4_(吡啶-2-基)-吡唑和无机碱溶于极性非质子溶剂中，将 3, 4-二氟硝基苯加入反应液中，10°C -KKTC以下反应，氮气保护；反应完全后，停止加热， 向料液中加入水，析出黄色固体，冷至20±5°C，过滤，用水洗至中性，固体干燥后，即得式4 化合物；
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述式4化合物为式4a化合物、式 4b化合物或两者的混合物。
5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式3化合物与无机碱的物质的量的 比为1 :1~4 ;式3化合物与3, 4-二氟硝基苯的物质的量的比为1:1~3。
6. 根据权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于：所述的无机碱为碱金属氢氧化 物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属醇盐；所述极性非质子溶剂选自DMF、1，4-二氧 六环、THF、乙腈或丙酮；优选地，所述碱金属氢氧化物选自NaOH、KOH，碱金属碳酸盐、选自 Na 2C03、NaHC03、K2C03、Cs 2C03,碱金属磷酸盐选自磷酸钾，碱金属醇盐选自叔丁醇钾、叔丁醇 钠。
7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式3化合物与极性非质子溶剂的用 量比为lKg:10~25L。
8. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述式3化合物由下述方法制备： 将式1化合物2-吡啶基乙腈和DMF-DMA加入反应釜，回流反应，待反应结束，反应液真 空浓缩，析出固体，固体转入反应釜，在质子溶剂中回流，冷却至室温，搅拌下依次加入酸和 水合肼，回流反应，反应结束后反应液浓缩至固态，加水，冷却至20°C以下，过滤，洗涤，固体 干燥，得到式3化合物1H-3-氨基-4-(吡啶-2-基）-吡唑；
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：式1化合物与DMF-DMA的物质的量 的比为1 :1~3 ;式1化合物与酸的物质的量的比为1:0. 1~4 ;式1化合物与水合肼的物 质的量的比为1 :1~4。
10. 根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：所述质子溶剂选自乙醇或甲 醇；所述酸选自浓盐酸，冰乙酸，甲酸，对甲苯磺酸或氢溴酸。
11. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：析出的固体与质子溶剂的用量比为 lKg:5 ~15L。
12. 式5化合物-2- (1- (2-氟_4_硝基苯基)_1H_批唑_4_基)批陡的制备方法， 其特征在于：它包括如下操作步骤： 取式4化合物，脱除氛基后，得到式5化合物2_ (1_ (2_氣_4_硝基苯基）_1H_批 唑-4-基）批啶。
13. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：采用重氮盐一还原反应脱除氨基， 艮P :将式4化合物，与提供亚硝酸的化合物发生重氮反应生成重氮盐，经还原除N2，即可脱 除氨基。
14. 根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述提供亚硝酸的化合物可以是 亚硝酸、亚硝酸盐或亚硝酸烷基酯；优选地，所述亚硝酸烷基酯为亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔 丁酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸己酯、亚硝酸特丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸甲酯、 亚硝酸异丁酯、亚硝酸正戊酯或亚硝酸乙酯；所述亚硝酸盐包括亚硝酸钠、亚硝酸钾。
15. 根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：使用亚硝酸烷基酯进行重氮盐反 应时，以DMF或THF还原除N2 ;使用亚硝酸盐进行重氮盐反应时，以次亚磷酸或者乙醇还原 除N2。
16. 根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：使用亚硝酸烷基酯进行重氮盐反 应时，脱除氨基的具体操作如下： 往反应釜中加入极性非质子溶剂，搅拌下升温至55±5°C，加入亚硝酸异戊酯，分批次 加入式4化合物，使气体释放均匀，控制反应温度不超过75°C ;加料完毕后缓慢降温并保持 温度在55°C以上，搅拌，待反应结束后，停止加热，搅拌下再向反应釜中加水，析出固体，冷 却，离心，洗涤，去除有机溶剂，固体干燥后，即完成脱氨基反应生成式5化合物； 使用亚硝酸盐进行重氮盐反应时，脱除氨基的具体操作如下：往反应釜中加入式4化 合物，在酸性条件下，与亚硝酸盐在〇~5°C发生重氮盐反应，待反应完全，加入次亚磷酸或 乙醇，升温回流，待反应结束，纯化，即得式5化合物。
17. 根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于：式4化合物与亚硝酸异戊酯或亚 硝酸盐的物质的量的比为1 :1~4,所述极性非质子溶剂为DMF或THF。
18. 式9所示噁唑烷酮类化合物--（S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基）吡唑基） 苯基）-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步 骤： (1) 取式3化合物1H-3-氨基-4-(吡啶-2-基）-吡唑和无机碱溶于极性非质子溶剂 中，将3, 4-二氟硝基苯加入反应液中，10~100°C反应，氮气保护；反应完全后，停止加热， 向料液中加水，析出黄色固体，冷却，过滤，用水洗至中性，固体干燥后即得式4化合物； (2) 将式4化合物，脱除氨基，得到式5化合物2- (1- (2-氟_4_硝基苯基）_1H_批 唑-4-基）批啶； (3) 往反应釜中依次加入式5化合物，活性炭，FeCl3和无水乙醇，搅拌均匀，升温至 80±5°C，回流反应；缓慢滴加水合肼，滴毕，待反应完后，趁热过滤，洗涤，滤液浓缩至固态， 用极性非质子溶剂溶解所得固体，上清液转移至反应釜，再加入无机碱水溶液，搅拌，降温 至5±2°C，搅拌，缓慢滴加氯甲酸苄酯Cbz-Cl，确保反应体系温度不超过15°C，滴加完毕 后，自然升温至室温，搅拌反应，待反应完成后，取固体，水洗至中性，固体干燥后，采用乙醇 重结晶，冷却，过滤，所得固体干燥即得式7化合物苯基3-氟_4_ (4-(批陡_2_基)_1H_批 唑-1-基）苄基甲酸酯； (4)取式7化合物与式8化合物（S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙烷）乙酰胺，反应生成式 9化合物⑶-N- {[3- (3-氟-4- (4- (2-吡啶基）吡唑基）苯基）-2-氧代噁唑烷-5-基]甲 基}乙酰胺。
19. 根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于：步骤（3)中，所述的FeCl3和活性 炭的用量为式5化合物的15~30%w/w ;式5化合物与无水乙醇的用量比为lKg :5~20L ; 式5化合物与水合肼的物质的量的比为1 :6~10 ;所述的极性非质子溶剂为丙酮；式5化 合物与Cbz-Cl的物质的量的比1 :1. 5~2 ;式5化合物与无机碱的物质的量的比为1:1~ 2〇
20. 根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于：步骤（4)的具体操作如下： 往反应釜中依次加入式7化合物、式8化合物和极性非质子溶剂，搅拌，通氮气保护， 冷却至0°C以下，加入甲醇，待混合均匀后，加入叔丁醇锂，在0°C以下继续搅拌充分后，自 然升温至室温，搅拌反应，待反应完全后，将反应体系温度降至l〇°C以下，加入冰乙酸，搅 拌，蒸除溶剂，再加水浸泡，搅拌均匀，过滤，洗涤，固体干燥后，重结晶，即得式9化合物 (5)4-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基）吡唑基）苯基）-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰 胺。
21. 根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于：步骤（4)中，所述极性非质子溶剂 选自DMF、THF或乙腈；式7化合物冰乙酸的物质的量的比为1 :1~3。
【专利摘要】本发明提供了在生产(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺化合物时的新的中间体式4化合物2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-1H-吡唑-3（5）-氨基-4-基）吡啶及其制备方法。使用的新的中间体，可以保证合成原料的丰富来源，降低原料成本，同时，使用式4化合物为中间体，还可省去繁杂的柱层析等纯化工艺，操作更为简便，为目标化合物的放大生产提供了可能。
【IPC分类】C07D413-14, C07D401-04
【公开号】CN104803970
【申请号】CN201410039908
【发明人】罗有福, 魏于全, 耿福能
【申请人】四川好医生药业集团有限公司, 四川大学
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年1月27日