手性卟啉催化氧化制备埃索美拉唑钠新工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及生物与新医药技术领域，尤其设及埃索美拉挫钢合成的生产工艺。 技术背景
[0002] 质子累抑制剂是目前治疗消化性溃瘍最先进的一类药物，通过抑制壁细胞膜的 H-K交换，从而抑制壁细胞分泌胃酸的功能，在胃酸分泌的最后环节上发挥作用，抑制胃酸 分泌。它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽口螺旋杆菌达到快速治愈溃瘍。其抑酸作用 远强于传统的H-受体阻断剂和抗酸药，常用于治疗各种和胃酸相关的疾病。
[0003] 目前，已上市的质子累抑制剂包括奥美拉挫、泮托拉挫、兰索拉挫、雷贝拉挫、埃索 美拉挫。
[0004] 埃索美拉挫钢，化学名为5-甲氧基-2-(做-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚 基）甲基）亚横酷基]-1H-苯并咪挫钢，分子式为CiAsNsNaOsS;分子量为367。
【主权项】
1. 一种埃索美拉唑钠合成新工艺，包括如下步骤： (A) (5-甲氧基-2-[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基硫代]-IH-苯并咪唑的 制备； (B) 将所制的（5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基硫代]-IH-苯 并咪唑用甲苯溶解，加手性金属卟啉催化剂，再通入空气进行氧化；反应结束后加入氢氧化 钠，得到埃索美拉唑钠粗品； (C) 对上述过程所得的埃索美拉唑钠粗品进行精制。
2. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述（A)步骤具体 包含以下步骤： (I )将2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与5-甲氧基-2-巯基苯并咪 唑溶于甲苯，搅拌，加入相转移催化剂和氢氧化钠溶液； (II )升温至55-60°C，搅拌，反应完毕后，调节pH = 7-8 ; (III)静置分层，用甲苯萃取两次水层，合并有机相，用热水洗涤有机相，浓缩、降温至 〇-5°C，析晶，抽滤后用甲苯淋洗晶体，50°C真空干燥，得到硫醚，所用甲苯全部回收。
3. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，在（B)步骤中，手 性氧化反应在55-60°C以下进行0. 5-1小时后，升温至80°C，保温反应1-5小时。
4. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，在（B)步骤中，金 属卟啉与（5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基硫代]-IH-苯并咪唑 的质量比为0.01-1. 5%。
5. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述（B)步骤具体 包含以下步骤： (I )将奥美拉唑硫醚（4. 25kg)和甲苯（15L)加入100L反应釜中，加入手性金属卟啉 (0. 5g)，加热到55-60°C，通入空气，搅拌反应30分钟，然后升温度至80°C，TLC监控反应直 至原料反应完全（3小时）。 (II )往反应釜中加入12. 5 %的氨水溶液（15L)，搅拌30分钟出现大量白色混浊。静 置，分出水层，有机层用12.5%的氨水溶液萃取（10LX2)，合并水层，降温至0°C以下，缓 慢滴加50%的醋酸水溶液（约25L)调节pH至7. 5-9. 5,控制温度5°C以下，用甲苯萃取 (40LX1、20LX 2)，静置分层，合并有机相，加10%的盐水（IOL)，搅拌，分层，有机相进入下 一步反应。 (III)滴加50 %氢氧化钠溶液到甲苯相中，搅拌过夜，有白色固体析出，过滤，35 - 40°C真空干燥4小时，得到埃索美拉唑钠粗品。
6. 根据权利要求5所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述（III)步骤 中，溶液pH值为7. 5-9. 5。
7. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述（C)步骤具体 包含以下步骤： (I )粗品用蒸馏水溶解，粗品与蒸馏水质量比为1:4, pH大于7,乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干； (II )将上步所得物质溶于甲醇，质量体积比为2:7,搅拌溶解，氮气保护，加入氢氧化 钠，待其溶解后，加入活性炭脱色，在20-25°C搅拌过夜； (III) 压滤溶液至精烘包区的反应釜中； (IV) 滤液搅拌，45°C减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯打浆，质量体积比为1:2，过滤，35 - 40 °C真空干燥，得到精品埃索美拉唑钠。
8. 根据权利要求7所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述（I )步骤 中，溶液PH值为7. 0-10.0。
9. 根据权利要求7所述的埃索美拉唑钠合成生产工艺，其特征在于，所述（IV )步骤 中，粗品用乙酸乙酯打浆。
【专利摘要】本发明是一种埃索美拉唑钠合成的新工艺，涉及以下步骤：(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代]-1H-苯并咪唑(简称硫醚)的制备，埃索美拉唑钠粗品的制备，埃索美拉唑钠的精制。所述合成方法包括以下步骤：制备硫醚，回收其中的甲苯；将硫醚溶于甲苯，55℃加入手性金属卟啉，通入空气，充分反应后经氨水、甲苯萃取有机相，加入50％氢氧化钠溶液，经过成盐、过滤、干燥得粗埃索美拉唑钠；粗品经过精制，制得精品埃索美拉唑钠。本发明的整个合成路线中，原料、溶剂均采取循环利用，不仅大大降低成本，而且不向环境排放三废，符合绿色生产的要求。
【IPC分类】C07D401-12
【公开号】CN104829595
【申请号】CN201510256643
【发明人】江国防, 田渊
【申请人】湖南大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月19日