双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体是一种双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、含其 的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用。
【背景技术】
[0002] 小分子共价抑制剂（covalentinhibitors)，也称不可逆抑制剂（irreversible inhibitors)，是通过共价键与祀蛋白残基发生不可逆结合，从而发挥其生物学功能的一类 抑制剂。共价抑制剂药物在过去的几十年里对人类健康做出了重要贡献。相对于非共价抑 制剂，共价抑制剂通过与靶蛋白以共价键结合增强了与靶标的亲和性，这是共价抑制剂表 现其高生物活性的根本原因。近年来，由于非共价靶向抗肿瘤药物特别是大量针对激酶的 替尼类药物耐药的产生，使人们又更多地关注共价抑制剂药物。近年来，许多大型制药公司 均开展了针对特定酶靶点的共价抑制剂的研发，目前已有部分共价抑制剂进入临床试验， 包括阿法替尼、卡那替尼、来那替尼等。其中，阿法替尼已于2013年7月12日被美国FDA 正式批准用于治疗表皮生长因子受体（EGFR)基因突变的转移性非小细胞肺癌，成为首个 被FDA批准的治疗肺癌的不可逆抑制剂新药。此外，抗病毒的共价药物也是近年来的研宄 热点，并且已取得了很大的进展，例如，2011年FDA已批准了两个抗丙型肝炎病毒共价抑制 剂药物，即telaprevir和boceprevir。这些研宄证明了不可逆抑制剂可有效用于疾病的治 疗。
[0003] 布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase，Btk)，一种非受体酪氨酸激酶 Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的 关键信号酶。Btk在连接细胞表面B细胞受体（B-cellrec印tor，BCR)刺激至下游细胞内 应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存 活的关键调节物。另外，Bkt在众多其他造血细胞信号传导途径中起作用，例如在巨噬细胞 中的Toll样受体（Tolllikerec印tor，TLR)和细胞因子受体介导的TNF-a产生、在肥大 细胞中的免疫球蛋白E受体（FceR1)信号传导、在B-谱系淋巴样细胞中抑制Fas/APO-1细 胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集。参见例如C.A.Jeffries等，J.Bio.Chem. (2003)278 :26258-26264、N.J.Horwood等，J.Exp.Med. (2003) 197 :1603-1611。近年来研宄 显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤（NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病（CLL)、B细 胞淋巴瘤及自身免疫疾病临床治疗研宄中的新热点。小分子Btk抑制剂通过作用于BCR信 号通路，与Btk结合而抑制Btk自身磷酸化，阻止Btk的激活，从而阻断细胞传导并诱导细 胞凋亡。Btk抑制剂选择性强，毒副作用低，特别是伊布替尼的上市，被FDA定为"突破性" 新药，其研宄开发前景广阔。伊布替尼与Btk酶半胱氨酸（Cys481)残基的巯基发生反应，并 形成共价键，使Btk酶失活而发挥疗效。然而，伊布替尼替尼在给药过程中，易被代谢（被 代谢酶氧化代谢成双羟化产物或者被其他含巯基的酶、半胱氨酸、谷胱甘肽等进攻而失活） 而影响药效（见下式），其临床给药剂量达到了 560mg/天，而使病人负担加重，因此仍需发 展一类更为高效的BTK抑制剂用于相关疾病的治疗。
[0004]
【主权项】
1. 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于其具有通式I的结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：Ra，Rb，Rc独立选自H、卤 素、-CF3、-CN、_N02、OH、NH2、-L-CfCg的烷基、-L-Ci_C6的烯基、-L-取代或非取代的杂芳基、 或-L-取代或非取代的芳基，其中L是键、0、S、-S( = 0)、-S( = 0)2、NH、C(0)、CH2、_NHC(0) 0、-NHC(0)或-C(0)NH，X选自卤素，优选为氟、氯和溴。
2. -种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于其具有通式II的结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：每一个Rd独立地是H、卤 素、-CF3、-CN、-N02、-0H、(^-(：3的烷氧基、或-NH2,X选自卤素，优选为氟、氯和溴。
3. -种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于其具有通式III的结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：X选自卤素，优选为氟、氯 和溴。
4. 一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可 接受的载体或赋形剂，所述活性组分是如权利要求1至3中任意一项所述的布鲁顿酪氨酸 激酶抑制剂化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接 受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
5. 如权利要求1至3中任意一项所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物及其光学异构 体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性或者治疗从布鲁顿酪 氨酸激酶活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症中的应用。
6. 如权利要求1至3中任意一项所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物及其光学异构 体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在单独或和其他药物联合使用治疗细胞增生疾病如 癌症中的应用。
7. 如权利要求1至3中任意一项所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物及其光学异构 体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在单独或和其他药物联合使用治疗自身免疫性疾病 如红斑狼疮中的应用。
8. 制备如权利要求1所述的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其药学可接受衍生物的方法， 其特征在于包括如下步骤：
化合物1与&8(011)2在磷酸钾、钯催化剂及合适的溶剂或混合溶剂如二氧六环/水存 在下，回流反应24小时，得到的化合物2在三苯基磷、DIAD及合适溶剂如THF存在下，与Boc 保护的3-羟基哌啶反应得到化合物3,随后在酸性条件下水解制备关键中间体4,该关键中 间体在DCC及合适溶剂如DCM存在下，与取代丙烯酸片段缩合反应，得到通式I化合物。
【专利摘要】本发明提供了一种双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用。本发明化合物对A549、SGC7901、MCF‐7、PC‐9、HL‐60等肿瘤细胞株具有抗增殖抑制作用，可应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中；本发明化合物具有较好的药代动力学性质，可应用于口服治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌或者罹患自身免疫性疾病；本发明化合物具有双位点的反应特性。
【IPC分类】A61P37-00, A61P35-00, A61P35-02, A61K31-519, C07D487-04
【公开号】CN104844609
【申请号】CN201510242552
【发明人】周星露, 韩玲, 戈震, 刘兴国, 罗文华, 刘冠男
【申请人】杭州和正医药有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年5月12日