一种舒更葡糖钠的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种药物的制备方法，具体是一种肌松拮剂舒更葡糖钠的制备方法。
【背景技术】
[0002] 舒更葡糖钠：化学名：6_全脱氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-Y-环糊精钠盐，英 文：Suydex，商品名：Bridion，舒更葡糖钠最早由Organon Biosciences公司发现，2007年 Organon公司被先灵德雅公司（Schering-Plough)收购。2009年先灵德雅与默克（Merck) 合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。
[0003] 2008年FDA担心可能引发过敏反应，驳回先灵葆雅舒更葡糖钠上市申请；2009年 底，舒更葡糖钠在欧洲获批上市；很快默克公司开始在中国设立11个临床医学中心，启动 舒更葡糖钠在中国的三期临床研宄。
[0004] 舒更葡糖钠用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立 即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年（2~17岁）使用过的罗库溴 按作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂（selective relaxant binding agent，SRBA)，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。
[0005] 舒更葡糖钠肌松拮抗的机理在于：舒更葡糖钠在血浆中螯合游离型罗库溴铵分 子，使血浆游离型罗库溴铵浓度急剧下降，在效应室（神经肌肉接头处）和中央室（血浆） 之间形成一个浓度梯度，从而使处于效应室的的罗库溴铵分子顺着浓度差迅速转运到中央 室，这使得效应室的罗库溴铵浓度迅速下降，与神经肌肉接头处的烟碱样乙酰胆碱受体结 合的罗库溴铵迅速游离出来，因而逆转了罗库溴铵的肌松作用。舒更葡糖钠对肌松药的拮 抗是具有高度选择性的。由于其内腔同罗库溴铵分子具有互补性，因此选择性的拮抗甾体 类肌松药罗库溴铵，对同类药物维库溴铵也有良好的拮抗作用，而对苄异喹啉类非去极化 肌松药（如阿曲库铵等）及去极化肌松药（琥珀胆碱）无拮抗作用。
[0006] 舒更葡糖钠由Akzo Nobel在美国专利US6670340中公开，US6670340中制备工艺 如下：
[0007] PH^ NaOOC
【主权项】
1. 一种舒更葡糖钠的制备方法，包括步骤如下： (1) 将卤代Y-环糊精溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入硫脲，所述卤代Y-环糊 精与硫脲的质量比为：1:1. 5~3,加热至70-90°C，搅拌下反应10~12小时，浓缩反应液至 固体沉淀物析出，将固体沉淀物加入浓度0. 2~0. 3mol/L的氢氧化钠水溶液中于70-90°C 下搅拌反应〇. 5~3小时，浓缩后调节pH值至2~3,乙醇沉淀得沉淀物，沉淀物洗涤，重结 晶，制得疏基Y-环糊精； (2) 步骤（1)制得的巯基Y-环糊精与丙烯酸或丙烯酸酯或丙烯酸钠盐的水溶液混合 搅拌均匀，然后于10_20°C下紫外光照射1-24小时，得反应液；丙烯酸、丙烯酸酯或丙烯酸 盐的添加量为巯基环糊精摩尔量的8-21倍； (3) 调节反应液pH值至8以上，然后通过纳滤膜浓缩至电导率恒定，得纳滤后的处理 液，纳滤后的处理液干燥后，即得舒更葡糖钠。
2. 根据权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，所述的卤代Y-环糊精为 6_全脱氧-6-全卤代-Y_环糊精。
3. 根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，所述的Y_环糊精为 6_全脱氧-6-全碘代-Y-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-Y-环糊精或6-全脱氧-6-全 氯代-Y-环糊精。
4. 根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，所述卤代Y_环糊精与 硫脲的质量比为：1:1.8~2.5。
5. 根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，步骤（1)中浓缩反应 液至固体沉淀析出为先减压浓缩反应液至反应液体积为N，N-二甲基甲酰胺体积的1/4~ 1/2,然后加入浓缩液体积6~9倍的乙醇进行沉淀。
6. 根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，步骤（1)，每克固体沉 淀物加入0. 2~0. 3mol/L氢氧化钠水溶液50-100ml。
7. 根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，使用浓度 30-35wt%的盐酸调节pH值至2~3 ;乙醇沉淀为向调节pH值后的反应液中加入反应液体 积6~9倍的乙醇进行沉淀。
8. 根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，步骤（2)中紫外光照射 时间10-20小时，沉淀物洗涤，重结晶为将沉淀物加入冰水中进行洗涤2~3次，然后于10 倍质量纯水中进行重结晶。
9. 根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，丙烯酸或丙烯酸酯或 丙烯酸钠盐的添加量为巯基Y-环糊精摩尔量的18-20倍，所述的丙烯酸酯为丙烯酸甲酯、 丙烯酸乙酯，所述的丙烯酸盐为丙烯酸钠。
10. 根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，步骤（3)中使用1~ 2mol/L的NaOH调节反应液至pH值至9~10,纳滤膜为使用截留分子量为100 - 1500MWC0 的纳滤膜，电导率恒定范围为5000-8000yS/cm。
【专利摘要】本发明涉及一种肌松拮剂舒更葡糖钠的制备方法，采用卤代γ-环糊精与硫脲为反应物制得巯基γ-环糊精，然后巯基γ-环糊精和丙烯酸或丙烯酸酯类或丙烯酸钠通过使用光照或引发剂引发巯基-烯点击反应在水相制备高纯度舒更葡糖钠。本发明操作环境温和，而且提高了收率，并使最终产品舒更葡糖钠纯化工艺更为简单。
【IPC分类】C08B37-16
【公开号】CN104844732
【申请号】CN201510142126
【发明人】陈晋波, 申健, 李媛媛
【申请人】山东滨州智源生物科技有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年3月27日