利凡斯的明和咖啡酸、阿魏酸的二聚体,其制备方法及其药物组合物的制作方法
【专利说明】利凡斯的明和咖啡酸、阿魏酸的二聚体，其制备方法及其 药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及合成一系列利凡斯的明的衍生物，结构式如式（I)所示。通过变换取 代基，调节其抑制乙/ 丁酰胆碱酯酶、抑制谷氨酸诱导的氧化应激、降低H2O2等ROS对HT22 细胞的损伤、抑制β -淀粉样蛋白自聚集和清除DPPH自由基的能力，使其能同时作用于多 个祀点。它们可被制成适当的药物剂型用于治疗阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease)。
[0002] 发明背景
[0003] 德国精神病学家爱罗斯?阿兹海默于1907年最初报告了这一病症，并由此得名阿 兹海默病（Alzheimei^ s disease，AD)。阿尔茨海默氏病是一种以进行性认知功能障碍和 记忆力损害为特征的神经退行性疾病，早期表现为短期记忆力缺失，随着疾病的发展，大脑 神经细胞功能逐渐丧失，造成记忆力、判断力、方位感、注意力和语言能力的损伤，并伴有行 为和人格方面的改变，最终在5-10年内导致病人死亡。
[0004] 20世纪70年代初，人们发现胆碱能系统与学习记忆密切相关，其后大量的研宄 证实脑内胆碱能的减退是学习与记忆能力下降的主要发病原因之一。1982年，Bartus等 (Science 1982, 217 :408-414)提出了记忆功能紊乱的"胆碱能假说"，该学说认为，AD患 者致病的关键原因是由于突触间隙乙酰胆碱水平降低，大脑皮质区的信号传递受阻，导致 神经元细胞的退变及凋亡，从而造成患者的记忆力水平下降、认知行为功能障碍。对AD患 者的病理研宄显示，AD患者脑内基地前脑胆碱能神经元90%发生了丢失，患者脑内乙酰胆 碱水平过低，这些变化的程度与患者认知功能损害的程度呈正相关（Acta Neurol Scand Suppl 1993,149:42-45)。
[0005] 在哺乳动物中，存在两种主要的胆碱酯酶--乙酰胆碱酯酶（AchE)和丁酰胆碱酯 酶（BuchE)。在脑内，AchE主要分布于神经元的突触膜和突触间隙，控制细胞内的Ach水平； 而BuchE则主要位于胶质细胞和血液，调控细胞外的Ach水平。传统观点认为，由于BuchE 主要分布于外周，其中枢作用不明确，抑制BuchE可能会带来一定的外周副作用，因此该酶 不适合作为AD药物的靶点。但随着研宄的深入，人们发现，在疾病的进程中，BuchE酶活性 增强，取代AchE对Ach的水解作用。在AchE基因敲除的小鼠脑中，BuchE可以替代AchE发 挥对Ach的水解作用；当AD患者脑中的AchE随着病程的发展降至正常浓度的55-67%时， BuchE的浓度仍保持不变甚至升高至120% (Br Med J 1978;2:1457-9);皮层中，BuchE/ AchE 的比值也由 0· 5 升高至 11 (Plenum Press，New York : 1992, PP. 19-34)。进一步的研宄 表明，在老年斑形成的早期阶段，BuchE在Αβ的聚集中起到重要的作用。在组织培养中， BuchE 能加强 A β 的毒性作用（Proc Soc Neurosci 1996 ;72 :1172)。因此，BuchE 作为抗 AD药物的靶点逐渐被人们接受。
[0006] 发明概述
[0007] 利凡斯的明作为第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，能同时作用于乙酰胆碱酯酶和丁酰 胆碱酯酶，抑制两者对胆碱酯酶的水解作用，提高体内胆碱酯酶的水平，改善AD的症状。咖 啡酸（3,4_二羟基肉桂酸，Caffeic acid)是一类重要的酚酸，普遍存在于各类食物中，如 咖啡、苹果等，具有多方面的生物活性，如抗氧化和抗炎症等。阿魏酸（4-羟基-3-甲氧基 苯丙稀酸，Ferulic acid)最初在植物的种子和叶子中发现，是一种广泛存在于植物中的酷 酸，在细胞壁中与多糖和蛋白质结合成为细胞壁的骨架。阿魏酸被公认为天然安全的自由 基淬灭剂和抗氧化剂，对过氧化氢、超氧自由基、羟自由基、过氧化亚硝基都有强烈的清除 作用。一项体内研宄表明，给小鼠长期经口使用阿魏酸，能有效抵抗Αβ 12_42所产生的神经 细胞毒性，对智力有一定的改善作用。基于此，将利凡斯的明和咖啡酸或阿魏酸相连，以达 到调节乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性、抑制AchE诱导的的β -淀粉样蛋白自聚集和 清除自由基的能力，使其能同时作用于诱使AD的多个靶点。
[0008] 本发明涉及式（I)的化合物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物。
[0009]
【主权项】
1. 一种具有下述结构式的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化合物。
其中，n = O ~2 J1= 0, NH ;R2= H，CH 3。
2. -种药物组合物，包括如权利1所述化合物或其药用盐类、前药或溶剂化合物，以及 药用载体、辅剂或赋形剂。
3. 权利要求1的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗AChE/BuchE介导的疾 病。
4. 按照权利要求3的应用，其中所述药物用于治疗认知障碍如老年性痴呆，脑血管性 痴呆，轻度认知损伤，注意缺损障碍，和/或带有异常蛋白聚集的神经变性痴呆症，如特别 是阿尔茨海默氏病或病症，及其他氧化应激参与的痴呆症。
5. 按照权利要求4的应用，其中所述药物用于治疗阿尔茨海默氏病或病症。
6. 根据权利要求4的应用，其中所述药物包括治疗有效量的权利要求1的化合物。
7. 用有效量的如权利要求1中任何一项所定义的化合物治疗需要治疗的患者的方法。
8. 按照权利要求7的方法，其用于治疗认知障碍如老年性痴呆，脑血管性痴呆，轻度认 知损伤，注意缺损障碍，和/或带有异常蛋白聚集的神经变性痴呆症，如特别是阿尔茨海默 氏病或病症，及其他氧化应激参与的痴呆症。
9. 按照权利要求7或8的方法，其用于治疗阿尔茨海默氏病或病症。
10. 根据权利要求4的应用，其中所述药物被放入贮药器植入体内施用。
【专利摘要】本发明涉及合成一系列利凡斯的明的衍生物，结构式如式(I)所示。通过变换取代基，调节其抑制乙/丁酰胆碱酯酶、抑制谷氨酸诱导的氧化应激、降低H2O2等ROS对HT22细胞的损伤、抑制β-淀粉样蛋白自聚集和清除DPPH自由基的能力，使其能同时作用于多个靶点。它们可被制成适当的药物剂型用于治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)。
【IPC分类】C07C271-44, A61K9-00, A61K31-27, A61K31-17, C07C273-18, A61P25-28, C07C269-06, C07C275-40
【公开号】CN104860847
【申请号】CN201510083225
【发明人】皮荣标, 杨晓红, 西蒙娜·拉波塞利, 陈紫薇, 王胜男, 褚佳琪, 涂亚林, 刘培庆, 玛丽亚·迪伽默, 马尔科·马基亚
【申请人】中山大学
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年2月10日