阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 阿卡他定（Alcaftadine)，中文化学名称为：11-(1-甲基-4-哌啶亚基）-6， 11-二氢-5H-咪唑[2，l-b]_ [3]苯丙氮杂-3-甲醛，英文化学名称为：ll-(l-methy l-4-piperidinylidene)-6, Il-dihydr〇-5H-imidazo[2, l_b] [3]benzazepine_3 -carbaldehyde，化学分子式为C19H21N3O,相对分子质量为307. 39。结构式为式I所不：
【主权项】
1. 一种合成阿卡他定的中间体化合物式III，其特征在于，所述的化合物结构式如下 所示：
其中，R选自碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰 基。
2. -种合成阿卡他定的中间体化合物式IV，其特征在于，所述的化合物结构式如下所 示：
其中，R选自氢、碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊 酰基。
3. -种合成阿卡他定的中间体化合物式V，其特征在于，所述的化合物结构式如下所 示：
其中，R选自氢、碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊 酰基。
4. 一种阿卡他定化合物式I的合成方法，其特征在于，所述的阿卡他定化合物式I的合 成如下所示：
包括以下步骤： (1) (1片咪唑-5-基）甲醇式II在DIPEA作用下，二氯甲烷溶剂中，与羟基取代试剂 RCl反应合成化合物式III; (2) 化合物式III在碱条件下，乙腈溶液中，与β -苯乙基溴在75°C下反应合成化合物 式IV; (3) 化合物式IV在碱存在下，乙腈溶液中，与1-甲基哌啶-4-碳酰氯盐酸盐反应制得 化合物V; (4) 化合物V在氮气保护下，与三氟甲磺酸在加热条件下反应合成化合物式VI; (5) 化合物式VI与二氧化锰在回流条件下反应合成化合物式I。
5. 根据权利要求4所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法，其特征在于，所述的一 种阿卡他定化合物式I的合成方法中步骤（1)所述的羟基取代基RCl选自碳原子数为1~2 的相同或不同的三烷基氯硅烷、乙酰氯、苯甲酰氯或特戊酰氯。
6. 根据权利要求5所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法，其特征在于，所述的一 种阿卡他定化合物式I的合成方法中步骤（1)所述的羟基取代基RCl选自三甲基氯硅烷。
7. 根据权利要求4所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法，其特征在于，所述的一 种阿卡他定化合物式I的合成方法中步骤（2)所述碱的选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳 酸氢钾，氢化钠，甲醇钠，甲醇钾中的一种或两种。
8. 根据权利要求4所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法，其特征在于，所述的一 种阿卡他定化合物式I的合成方法中步骤（3)所述的碱选自三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸 氢钠，碳酸氢钾，氢化钠，甲醇钠，甲醇钾中的一种或两种。
9. 根据权利要求4所述的一种阿卡他定化合物式I的合成方法，其特征在于，所述的一 种阿卡他定化合物式I的合成方法中步骤（4 )所述的加热条件选自温度为90~120 °C的加热 条件。
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，具体涉及阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法。该方法是以(1H-咪唑-5-基)甲醇（化合物式II）为原料，经羟基保护反应、与β-苯乙基溴取代反应、与1-甲基哌啶-4-碳酰氯盐酸盐的亲电取代反应、环合反应以及氧化反应合成阿卡他定（化合物式I）。本发明提供的方法不涉及到现有技术中提及的咪唑环羟甲基化反应，将阿卡他定结构中的羟甲基从起始原料引入，减少了高温条件及有毒试剂甲醛的使用，进而避免了羟甲基化过程中双羟甲基化副产物的产生，节约成本。本发明合成原料价廉易得，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D233-64, C07D487-04, C07F7-18, C07D401-06
【公开号】CN104860888
【申请号】CN201510271850
【发明人】李龙霞, 刘宝, 巫凯, 包金远, 蒋玉伟, 张孝清
【申请人】南京华威医药科技开发有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年5月26日