一种制备4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的方法
【专利说明】一种制备4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法
[0001]
技术领域
[0002] 本发明属于有机化学领域，涉及一种工业化制备高纯度4-氯吡咯[2, 3_d]并嘧啶 的方法。
【背景技术】
[0003] 4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶是一种重要的医药化工中间体，用于抗风湿关节炎药物 托法替尼（Tofacitinib)的制备。
[0004] 未本美等2007年在《化学试剂》上公开了一种克级规模合成4-氯吡咯[2, 3- d] 并嘧啶的方法，第一步需采用高真空分馏纯化来得到2-氰基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯， 使工艺放大成为困难，第二步和第三步中用到了大量高危险物金属钠和雷尼镍，总共需5 步反应，步骤冗长复杂，制备周期长，工艺有较高安全隐患，难于应用在生产方面。专利 CN101830904报道了一条工艺路线，以氰基乙酸乙酯和硫脲先关嘧啶环，再由活性镍还原后 与氯乙醒关批咯环，最后由二氯氧憐氯化得到4-氯批咯[2, 3_d]。该方法需4步反应，操作 繁琐复杂，第二步要用到过量数倍量的高危险物活性镍，第三步要用到过量数倍量的高毒 物氯乙醛，并未提及如何处理这些过量的危险化合物和高毒物，增加了安全隐患以及有可 能严重污染环境。专利W02010083283以氰基乙酸乙酯和溴代缩醛为原料，碳酸钾作碱的条 件下140°C高温反应制得2-氰基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯，消耗氰基乙酸乙酯的量很大，成 本高，且粗品需高真空精馏纯化后才能投下一步，否则下一步难以获得产品，第三步需三氯 氧磷高温回流反应，不蒸馏三氯氧磷直接淬灭处理浪费大量碱，水，总收率较低，仅为26%。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种制备4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法， 该方法适合工业化规模化生产，克服了现有技术中需要高真空精馏或柱层析精制，高温、 高危以及高毒试剂，路线长，工艺复杂，难于生产放大的缺点或不足。本发明的方法具有环 保、安全、反应温度适中、工艺简单、收率高、纯度高等优点。
[0006] 在一实施方案中，本发明的一种制备4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法，包括以下 步骤： 一种制备4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法，包括以下步骤： (1) 将氢化钠混悬在N，N二甲基甲酰胺中，在0~KTC下滴加氰基乙酸乙酯，滴加完 毕后升温至室温，再滴加入溴代乙醛缩二乙醇，然后升温至90~KKTC反应，反应完后，得 到2-氰基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯； (2) 醇钠溶于无水乙醇中，加入甲脒乙酸盐，搅拌，滴加2-氰基-4, 4-二乙氧基丁酸 乙酯，滴加完毕后升温至回流反应，反应完后降温，再减压蒸馏乙醇，加水搅拌再降温，在 5~KTC下滴加盐酸，调pH至2~3后继续搅拌，再滴加氨水，调pH值至7. 5,0~5°C保 温析晶2~3h后抽滤，得到4-羟基吡咯并嘧啶； (3)上步得到的4-羟基吡咯并嘧啶混悬在三氯氧磷中，20°C以下滴加 N，N二甲基甲 酰胺，后升温至80~85°C搅拌反应3~4h后将三氯氧磷蒸出，降温至60~65°C后倾入冰 水中搅拌I. 〇h，保持内温小于15°C，用饱和氢氧化钠溶液和固体碳酸钾调pH至7. 5~9,抽 滤，滤饼用少量水洗涤，滤饼用乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，重结晶得到4-氯吡咯[2, 3-d] 并嘧啶固体。
[0007] 在上述实施方案中，本发明的方法，在步骤1中，进一步包括将反应完后的反应混 合物减压蒸馏N，N二甲基甲酰胺，残留物加入水和甲叔醚萃取分液，有机相用无水硫酸钠 干燥后减压浓缩完溶剂即得4-羟基吡咯并嘧啶。
[0008] 在上述实施方案中，本发明的方法，步骤（1)中，氢化钠与溴代乙醛缩二乙醇的当 量比为1. 05~1. 15 :1，氰基乙酸乙酯与溴代乙醛缩二乙醇的当量比为I. 1~1. 3 :1，反应 时间优选为3. 5~4. 5h ;步骤（2)中，醇钠与溴代乙醛缩二乙醇的当量比为2. 3~2. 8 :1， 甲脒乙酸盐与溴代乙醛缩二乙醇的当量比为I. 1~1. 3 :1，所用氨水的质量浓度为20%~ 30%，所述醇钠选自甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述水的用量（重量）为2-氰 基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯的量(重量）的2~2. 5倍；步骤3中，所述的蒸馏三氯氧磷的 量为投料量的40~60%，所述冰水的用量(重量)为4-羟基吡咯并嘧啶的量(重量）的15~ 18倍。
[0009] 在上述实施方案中，本发明的方法，步骤（3)中，进一步包括将得到的4-氯吡咯 [2, 3-d]并嘧啶固体用乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，浓缩得到4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶固 体，再将所得固体采用A溶剂与B溶剂的混合溶剂进行打浆纯化，其中，A溶剂与B溶剂的 体积比为1 :〇. 5~2,优选1 :1，所述A溶剂为乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选为乙酸乙酯，所述 B溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、环戊烷或正庚烷，优选正庚烷。
[0010] 本发明的制备4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法，其合成路线如下：
【主权项】
1. 一种制备4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶的方法，包括以下步骤： (1) 将氢化钠混悬在N，N二甲基甲酰胺中，在O~KTC下滴加氰基乙酸乙酯，滴加完 毕后升温至室温，再滴加入溴代乙醛缩二乙醇，然后升温至90~KKTC反应，反应完后，得 到2-氰基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯； (2) 醇钠溶于无水乙醇中，加入甲脒乙酸盐，搅拌，滴加步骤（1)制得的2-氰 基-4, 4-二乙氧基丁酸乙酯，滴加完毕后升温至回流反应，反应完后减压蒸馏乙醇，加水搅 拌降温，在5~KTC下滴加盐酸，调pH至2~3后继续搅拌，再滴加氨水，调pH值至7. 5， 0~5°C保温析晶2~3h后抽滤，得到4-羟基吡咯并嘧啶； (3) 将上步得到的4-羟基吡咯并嘧啶混悬在三氯氧磷中，20°C以下滴加N，N二甲基甲 酰胺，后升温至80~85 °C反应，反应完全后将三氯氧磷部分蒸出，降温至60~65 °C后倾入 冰水中搅拌，用碱调pH至7. 5~9,分离出固体。
2. 如权利要求1所述的方法，进一步包括在步骤1中，将反应完后的反应混合物减压蒸 馏N，N二甲基甲酰胺，残留物加入水和甲叔醚萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥后减压 浓缩完溶剂。
3. 如权利要求1所述的方法，氢化钠与溴代乙醛缩二乙醇的当量比为1. 05~1. 15 :1， 氰基乙酸乙酯与溴代乙醛缩二乙醇的当量比为I. 1~1. 3 :1。
4. 如权利要求1所述的方法，步骤（3)中，进一步包括将分离出的固体用乙酸乙酯溶 解，活性炭脱色，浓缩得到4-氯吡咯[2, 3-d]并嘧啶固体，再将所得固体采用A溶剂与B溶 剂的混合溶剂进行打浆纯化，其中，所述A溶剂为乙酸乙酯或乙酸甲酯，所述B溶剂为石油 醚、正己烷、环己烷、环戊烷或正庚烷。
5. 如权利要求4所述的方法，所述混合溶剂，A溶剂与B溶剂的体积比为1 :0. 5~1 : 2〇
6. 如权利要求1所述的方法，步骤（2)中，醇钠与溴代乙醛缩二乙醇的当量比为2. 3~ 2. 8 :1，甲脒乙酸盐与溴代乙醛缩二乙醇的当量比为I. 1~1. 3 :1。
7. 如权利要求1所述的方法，步骤2中的醇钠选自甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠和叔丁醇 钾。
8. 如权利要求1所述的方法，步骤2中水的用量为溴代乙醛缩二乙醇量的2~2. 5倍。
9. 如权利要求1所述的方法，步骤3中所述三氯氧磷部分蒸出是指蒸出的量为投料量 的40~60%。
10. 如权利要求1所述的方法，步骤3中的冰水，其用量为4-羟基吡咯并嘧啶的量的 15~18倍。
【专利摘要】本发明涉及一种工业化规模制备高纯度4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的新方法，以氰基乙酸乙酯，溴代缩醛，甲脒乙酸盐，醇钠为原料，以N,N二甲基甲酰胺，乙醇和三氯氧磷为溶剂，三步法合成4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶。该方法工艺路线简单、时间短，中间体无需复杂纯化工序直接进入下步投料，未采用有毒试剂，安全可靠成本低，总收率达30%以上，所得产品纯度高达99.2%。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104860950
【申请号】CN201410061509
【发明人】潘元, 张耀春, 但春燕, 全继平, 院兴, 龚恒源, 郑德平, 左小勇
【申请人】重庆医药工业研究院有限责任公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2014年2月24日