可用于治疗乳头瘤病毒的肼的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种特别描述于申请WO 2007/135106中可用于治疗乳头瘤病毒的化 合物的新型合成方法。
【背景技术】
[0002] 申请WO 2007/135106中描述的化合物具有如下结构：
[0003]
【主权项】
1. 一种由式（Π )的胺制备通式（I)化合物及其药学上可接受的盐的方法：
其中： G1为键或包含1至4个碳原子的、任选地被一或二个烷基，优选相同的烷基取代的 支链或直链的、饱和或不饱和的烃链， A为芳基，例如苯基，其任选被取代： -在间位或对位被下列基团取代： ?卤素原子或氰基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基氨基烷基或-XR基团，其中X为-〇-、_ S -、- SO -、- SO2 -或-CO -，且R为芳基烷基、环烷基或芳基，每个任选地被一或两个相 同或不同的取代基，例如卤素原子、烷氧基或酰基取代，或 ?环烷基、芳基或芳基烷基，每个任选地被一或两个相同或不同的取代基，例如酰基或 烷氧基取代， -和/或在邻位或间位被烷基取代，并且
B为芳基，优选苯基，其在邻位被杂环，优选N-环烷基，例如哌啶-1-基取代，和任选 在邻位'被烷基，例如甲基取代， 其中Gn A和B如上所定义， 其特征在于所述方法使用式（III)的脲作为合成的中间体：
其中Gn A和B如上所定义。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于由如权利要求1所定义的式（III)的脲利 用谢斯塔科夫重排制备如权利要求1所定义的式（I)化合物。
3. 根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其特征在于在选自NaOCl和K0C1，优选 NaOCl的重排诱导剂存在下进行所述谢斯塔科夫重排。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于以交错方式引入所述重排诱 导剂。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于根据如下步骤由如权利要求 1所定义的式（II)的胺制备如权利要求1所定义的式（III)的脲： (1) 将所述式（Π )的胺与Cl3CC(O) - N = C = 0反应以获得如下式（IV)的化合物： 其中Gn A和B如权利要求1所定义，和
(2) 在碱性介质中处理前述步骤中获得的式（IV)的化合物以获得式（III)的脲。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于A为芳基，优选苯基，其在间 位或对位，优选在对位，被烷氧基例如甲氧基取代或被芳基或芳基烷基取代，所述芳基或芳 基烷基任选被一或两个相同或不同的取代基，例如酰基或烷氧基取代。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于所述式（I)化合物为N - (4-苄基-苯基）-N - (2-甲基-6-哌啶-1 -基-苯基）-肼。
8. -种制备下式（V)化合物及其药学上可接受的盐的方法： 其中：
Rl为烷氧基，例如甲氧基，其优选位于相对于R3的邻位， R2为氢原子或卤素原子，例如氯或溴，或烷基，例如甲基，其优选位于相对于R3的间 位， R3为酸或酯基团，优选酸基团， η为1至4之间的整数，优选1至2之间的整数，更优选为1， G1为键或包含1至4个碳原子的、任选地被一或二个烷基，优选相同的烷基取代的 支链或直链的、饱和或不饱和的烃链， A为芳基，例如苯基，其任选被取代： -在间位或对位被下列基团取代： ?卤素原子或氰基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基氨基烷基或-XR基团，其中X为-〇-、_ S -、- SO -、- SO2 -或-CO -，且R代表芳基烷基、环烷基或芳基，每个任选地被一或两个 相同或不同的取代基，例如卤素原子、烷氧基或酰基取代，或 ?环烷基、芳基或芳基烷基，每个任选地被一或两个相同或不同的取代基，例如酰基或 烷氧基取代， -和/或在邻位或间位被烷基取代，并且 B为芳基，优选苯基，其在邻位被杂环，优选N-环烷基，例如哌啶-1-基取代，和任选 在邻位'被烷基，例如甲基取代， 其特征在于其包含根据权利要求1至7中任一项所述的方法。
9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于A为芳基，优选苯基，其在间位或对位，优选 在对位，被烷氧基例如甲氧基取代或被芳基或芳基烷基取代，所述芳基或芳基烷基任选被 一或两个相同或不同的取代基，例如酰基或烷氧基取代。
10. 根据权利要求8和9中任一项所述的方法，其特征在于所述式（V)化合物为 4- [Ν' - (4-苄基-苯基）-Ν' - (2-甲基-6-哌啶-1-基-苯基）-肼基羰基甲基]-5-溴-2-甲 氧基-苯甲酸盐酸盐。
11. 一种通式（III)化合物： 其中：
G1为键或包含1至4个碳原子的、任选地被一或二个烷基，优选相同的烷基取代的 支链或直链的、饱和或不饱和的烃链， A为芳基，例如苯基，其任选被取代： -在间位或对位被下列基团取代： ?卤素原子或氰基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基氨基烷基或-XR基团，其中X为-〇-、_ S -、- SO -、- SO2 -或-CO -，且R代表芳基烷基、环烷基或芳基，每个任选地被一或两个 相同或不同的取代基，例如卤素原子、烷氧基或酰基取代，或 ?环烷基、芳基或芳基烷基，每个任选地被一或两个相同或不同的取代基，例如酰基或 烷氧基取代， -和/或在邻位或间位被烷基取代，并且 B为芳基，优选苯基，其在邻位被杂环，优选N-环烷基，例如哌啶-1-基取代，和任选 在邻位'被烷基，例如甲基取代。
12. 根据权利要求11所述的化合物，其特征在于A为芳基，优选苯基，其在间位或对位， 优选在对位，被烷氧基例如甲氧基取代或被芳基或芳基烷基取代，所述芳基或芳基烷基任 选被一或两个相同或不同的取代基，例如酰基或烷氧基取代。
13. 根据权利要求11和12中任一项所述的化合物，其特征在于其为1 - (4 -苄基_ 苯基）-1 - (2 -甲基-6 -哌啶-1 -基-苯基）-脲。
【专利摘要】本发明涉及一种由式(II)的胺制备通式(I)的肼及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述方法使用式(III)的脲作为合成的中间体。
【IPC分类】C07D211-06
【公开号】CN104870425
【申请号】CN201380067991
【发明人】M·布鲁门菲尔德, D·康佩尔, M·A·塞佛利尼
【申请人】阿纳孔达药业公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年12月27日
【公告号】WO2014102313A1