一种柠檬酸三酯类化合物及其制备方法和派立辛的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种柠檬酸三酯类化合物，该柠檬酸三酯类化合物的制备方法，以及 采用该柠檬酸三酯类化合物制备派立辛的方法。
【背景技术】
[0002] 派立辛（Parishin)，式VII所示化合物，是从中草药天麻中分离出来的。天 麻在治疗头疼、眩晕、惊厥性癫痫等有很好的效果（Hus，Η. Y.，Chen，Υ. P.，Hsu，S. J. , Hsu, C. S. , Chen, C. C. and Chang, H. C. (1986) Oriental Materia Medica: a Concise Guide, p. 662, Oriental Health Art Institute, California)。派立辛的结构很特别，它是 由一分子柠檬酸与三分子天麻素形成的柠檬酸三酯，截止到目前为止，还没有人完成它的 全合成。
[0003]
【主权项】
1. 一种柠檬酸三酯类化合物，其特征在于，该化合物如下述式I所示，
其中，R1和R 2各自独立地选自C1-C4烷基，苄基，苯环上被羟基、C1-C4烷氧基、硝基和 卤素中的至少一个取代的苄基，C1-C4酰基，甲氧甲基，乙氧甲基，异亚丙基和环己酮基中的 任意一种；所述苯环上被羟基、C1-C4烷氧基、硝基和卤素中的至少一个取代的苄基的取代 基数量为1-5 ;且各个R1相同或不同。
2. 根据权利要求1所述的中间体，其中，各个R 1独立地为乙酰基和C1-C4烷基中的任 意一种；R2为乙酰基和C1-C4烷基中的任意一种。
3. -种制备式I所示柠檬酸三酯类化合物的方法，其特征在于，该方法包括下述步骤： (1) 使式II所示化合物和式III所示化合物在碱性条件下接触反应，得到式IV所示化 合物；
(2) 使式IV所示化合物进行取代反应，得到式V所示化合物；
(3)使式V所示化合物和式VI所示化合物接触反应；
其中，乂为卤素或硫；2 73因系、(^-(：4炕盎倾既盎坱方盎倾既盎；丫73氢、金属阳离子、 铵离子或铵离子上的氢被C1-C4烷基或芳基取代的离子；R1、R2各自独立地选自C1-C4烷 基，苄基，苯环上被羟基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素取代的苄基，C1-C4酰基，甲氧甲基，乙氧 甲基，异亚丙基和环己酮基中的任意一种；所述铵离子上的氢被C1-C4烷基或芳基取代的 离子的取代基数量为1-2,所述苯环上被羟基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素取代的苄基的取代 基数量为1-5 ;且各个R1相同或不同。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中，X为碘或溴；Z为碘或溴；Y为碱金属阳离子或季 铵盐阳离子；各个R1独立地为乙酰基、和C1-C4烷基中的任意一种；R 2为乙酰基和C1-C4烷 基中的任意一种。
5. 根据权利要求3或4所述的方法，其中，步骤（1)在第一催化剂和第一碱性物质存在 下，在第一溶剂中进行，所述第一催化剂为三乙基苄基氯化铵、四丁基硫酸氢铵和18-冠-6 中的至少一种，所述第一碱性物质为碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸氢钾中的至少 一种，所述第一溶剂为二氯甲烷、氯仿和氯苯中的至少一种；优选地，步骤（1)的温度为 25-60°C，步骤（1)的时间为6-12h，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔 比为1 :1_2。
6. 根据权利要求3或4所述的方法，其中，步骤（2)中，所述取代反应在第二溶剂中进 行，所述第二溶剂为1，1_二氯乙烷、1，2-二氯乙烷和二氯甲烷中的至少一种；优选地，所述 取代反应温度为0_30°C，所述取代反应时间为12-72h，所述式IV所示化合物与二甲硫醚溴 素配合物和/或三苯基膦碘配合物的摩尔比为I :1. 5-3。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，所述取代反应的过程包括将所述式IV所示化合 物与二甲硫醚溴素配合物和/或三苯基膦碘配合物接触反应。
8. 根据权利要求3或4所述的方法，其中，步骤（3)在第二催化剂存在下，在第三溶剂 中进行，所述第二催化剂为18-冠-6、三乙基苄基氯化铵和四丁基硫酸氢铵中的至少一种， 所述第三溶剂为乙腈、丙腈和戊腈中的至少一种；优选地，步骤（3)的温度为40-80°C，步骤 (1)的时间为12_72h，所述式V所示化合物与所述式VI所示化合物的摩尔比为1 :2-4。
9. 一种制备派立辛的方法，其特征在于，所述派立辛为式VII所示化合物，
该方法包括下述步骤： (a) 使式I所示化合物和二（对甲氧基苯基）重氮甲烷接触反应，得到式VIII所示化 合物；
(b) 使式VIII所示化合物和甲醇在碱性条件下接触反应，得到式IX所示化合物；
(C)在酸性条件下使式IX所示化合物中二（对甲氧基苯基）甲基脱除。
10. 根据权利要求8所述的方法，其中，步骤（a)在第四溶剂中进行，所述第四溶剂为 甲苯、苯和二甲苯中的至少一种；优选地，步骤（a)的温度为80-120°C，步骤（a)的时间为 6-12h，所述权利要求1或2所述的柠檬酸三酯类化合物和所述二（对甲氧基苯基）重氮甲 烷的摩尔比为1 :5-15。
11. 根据权利要求8所述的方法，其中，步骤（b)在第二碱性物质存在下进行，所述第二 碱性物质为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾和乙醇钾中的至少一种，所述第五溶剂为甲醇、乙醇和 丙醇中的至少一种；优选地，步骤（b)的温度为0-30°C，步骤（b)的反应时间为6-12h，所述 式VIII所示化合物和甲醇的摩尔比为1 :3-6。
12. 根据权利要求8所述的方法，其中，步骤（c)在酸性物质存在下，在第五溶剂中进 行，步骤（c)为酸性树脂、盐酸、乙酸和三氟乙酸中的至少一种，所述第五溶剂为甲醇、乙醇 和四氢呋喃中的至少一种和水的混合溶剂；优选地，步骤（c)的反应温度为0-30°C，步骤 (c)的时间为3-12h。
13. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述方法还包括根据权利要求3-7的方法制备 步骤（1)所述的柠檬酸三酯类化合物。
14. 根据权利要求9-13中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括从脱二苯甲基反 应产物中分离出式VII所示派立辛。
【专利摘要】本发明公开了一种柠檬酸三酯类化合物，其特征在于，该化合物如下述式I所示，其中，R1和R2各自独立地选自C1-C4烷基，苄基，苯环上被羟基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素取代的苄基，C1-C4酰基，甲氧甲基，乙氧甲基，异亚丙基和环己酮基中的任意一种；所述苯环上被羟基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素取代的苄基的取代基数量为1-5；且各个R1相同或不同。本发明的柠檬酸三酯类化合物可以作为中间体用于派立辛合成。而且，采用本发明的柠檬酸三酯类化合物制备派立辛可以获得较高的收率。
【IPC分类】C07H1-00, C07H15-203
【公开号】CN104876980
【申请号】CN201510338233
【发明人】俞初一, 赵辉, 贾月梅, 陈伟, 李意羡
【申请人】中国科学院化学研究所
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年6月17日