一种杂芳基类固醇化合物作为cyp11b、cyp17及或cyp21抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供了 一种为CYPIIB、CYP17及或CYP21抑制剂的化合物，经口服或注射给 药途径，作为用于治疗雄激素依赖型疾病、病症和病状的用途。本发明还描述了该新型化合 物的合成方法。 技术背景
[0002] 前列腺癌是人类特有的疾病，在欧美是男性最常见的恶性肿瘤之一，在美国前列 腺癌发病率占第1位，死亡率仅次于肺癌。中国、日本、印度等亚洲国家前列腺癌发病率远 低于欧美，但有增长趋势。
[0003] 在我国，前列腺癌从1993年的1. 71/10万男性人口增加到7. 9人/10万男性，而 且以每年10%的速度递增。伴随着我国社会老龄化现象日趋严重，未来我国前列腺癌的发 病可能进入高峰期。
[0004] 已经证明，雄激素在前列腺癌的发展、生长及进展中起着重要作用。两种重要的雄 激素为睾固酮和二氢睾固酮。睾丸合成约90%的睾固酮，其余10%由肾上腺合成。睾固酮 借由集中于前列腺的酶类固醇进一步转化为更有效的雄激素 DHT。
[0005] 因前列腺癌通常为雄激素依赖型，因此外科或者药理学阉割减少雄激素产生为此 适应症的主要治疗方案。雄激素剥夺已用于晚期前列腺癌及转移性前列腺癌的疗法。然而 睾丸切除术减少睾丸的雄激素产生，但并不影响肾上腺中雄激素的产生。CYP17涉及雄激素 生物合成的关键中间体，故其药理学抑制为有前景的治疗，其中睾丸，肾上腺以及外围雄激 素生物合成均将减少，因此CYP17抑制为重要的前列腺癌研宄方向。
[0006] 临床上已经CPY17抑制剂药物，如醋酸阿比特龙于2011年4月28日经美国FDA 批准上市，与泼尼松联用治疗去势性前列腺癌。阿比特龙靶向抑制调节雄激素生成酶CY017 的活性，减少雄激素的生成，从而缓解肿瘤的生长。
[0007] 而发布在2015年6月1日的《自然》（Nature)杂志上，来自克利夫兰诊所 (Cleveland Clinic)的研宄人员第一次发现，阿比特龙（abiraterone，Abi)的代谢产物 (D4A)比它的前体具有更强力的抗癌特性。
[0008] CYP21及CYPlIBl为对皮质醇合成至关重要的两种酶，且皮质醇的过度的产生，已 经牵涉库兴氏症群。库兴氏症群是指长期暴露于过量糖皮质素诱发的表现形式，且其可由 各种原因引起。自发性库兴氏症群可由各原因引起，所有原因的共同之处在于肾上腺长期 过量分泌皮质醇。
[0009] 皮质醇过多症的短期和长期后果要求皮质醇含量必须正常化，外科乙醇垂体腺瘤 仍代表一线治疗，在外科失败的情况下，接着放射治疗。二阻断皮质醇过量产生的安全有效 的药物仍缺乏，药物治疗不为主要的治疗方案。
[0010] 在药物治疗方向上，以阻断CYP21及CYP11B1为合理的治疗对策。已经有若干药 物用于库兴氏症群，该药物包括甲比酮，酮康唑，甲苄米酯及米托坦。虽然这些药物在临床 上有显著疗效，但效力因缺乏阻断CYPlIBl活性效能而受限制。
[0011] 本文提供阿比特龙代谢产物D4A前提药物，在体内迅速代谢成D4A，新前提药物具 有很高的临床价值。
【发明内容】
[0012] 本发明提供一种化学结构式X所示化合物或其药学上可接受的盐。
[0013]
【主权项】
1. 一种式X的化合物 R1为1-12个碳的烷基、1-12个碳的烷氧基；
R2为1-12个碳的烷基、1-12个碳的烷氧基。
2. 如权利要求1所述的化学式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于可接 受的盐包括磷酸盐、硫酸盐、硼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、 吡啶甲酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸杞酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟硼酸盐、氯化物、溴化物或碘化物。
3. -种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐与 一种以上药学上可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物适合口服给药，也适合其 他如注射给药等给药方法。
5. 如权利要求3所述药物组合物，其特征在于，所述组合物可以是片剂、胶囊、颗粒剂、 口服液或悬液等液体制剂形式。
6. -种药物组合物，其特征在于权利要求1所述化学结构式A所示化合物或其药学上 可接受的盐，与一种或一种以上药学上可接受的溶媒。
7. 如权利要求6所述药物组合物，其特征在于，所述组合物适合注射给药的给药方法。
8. -种抑制CYP11B、CYP17及或CYP21酶的方法，其包括权利要求1-3所述的化合物或 4-6药物组合物任一化合物或药学上可接受的盐或药物组合物与CYP11B、CYP17及或CYP21 酶接触。
9. 如权利要求1-3所述的化合物或4-6药物组合物在治疗雄激素依赖型病症的应用， 如前列腺癌、良性前列腺肥大、前列腺上皮内瘤样病变、多毛症、痤疮、雄激素性脱发、多囊 卵巢症。
10. 如权利要求9,其中该雄激素依赖型病症为前列腺癌。
【专利摘要】本文提供了式(X)的CYP11B、CYP17及或CYP21抑制剂，用于治疗雄激素依赖型疾病、病症和病状的用途。本文还描述了至少一种本文所描述的药物组合物。
【IPC分类】C07J43-00, A61P35-00, A61P17-14, A61P5-28, A61P17-10, A61P15-00, A61K31-58, A61P13-08
【公开号】CN104876996
【申请号】CN201510315183
【发明人】郭明山
【申请人】郭明山
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年6月4日