含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物及其制备和作为抗肿瘤药物载体的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于高分子化学领域，涉及一种具有双重靶向的抗肿瘤活性的两亲共聚 物，尤其涉及一种含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物；本发明同时还涉及该共聚物作为 抗肿瘤药物载体的应用。
【背景技术】
[0002] 阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强， 抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有 杀灭作用，主要适用于急性白血病，对急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病均有效。阿霉素 的结构式如下：
【主权项】
1. 一种含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物，是将功能化的三甲氧基苯甲醛和活化的 叶酸通过RAFT聚合连接到N-(2-羟丙基）甲基丙烯酰胺上而形成的高分子嵌段共聚物；其 结构如下：
式中，m= 10~16mol %，n= 60~68mol %，〇 =18~24 mol %;数均分子量 Mn = 1.2X104~1.4X104，Mw/Mn = 1.14~1.18。
2. 如权利要求1所述含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物的制备方法，包括以下工艺 步骤： (1) 化合物I的制备：以四氢呋喃作溶剂，对甲苯磺酸作为催化剂，4A分子筛作为吸 水剂，使三甲氧基苯甲醛与1，1，1-三羟甲基乙烷以1:2. 5~1:3. 0的摩尔比在室温下反应 24~36小时，抽滤除去4A分子筛后用二氯甲烷溶解，再用pH=8. 0的缓冲溶液洗涤，旋干，即 得化合物I ; (2) 化合物Π的制备：以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，化合物I与甲基丙烯酰氯 在-5~5°C下反应24~48小时；反应液用pH=8. 0的缓冲溶液洗涤后，再用硅胶柱层析分离纯 化，得化合物Π ; (3)化合物ΠΙ的制备：将叶酸与二环己基碳二酰亚胺以1:1~1:1. 1的摩尔比溶于二 甲基亚砜中，于50~60 °C下活化6~8小时，再加入烯丙基胺和催化剂4-二甲氨基吡啶，室 温反应24~36小时，过滤，滤液用乙酸乙酯沉淀，干燥，即得化合物ΠΙ ; (4)化合物IV的制备：以偶氮二异丁腈为引发剂，在二甲基亚砜中，首先化合物II 与RAFT试剂2-十二烷三硫酯基-2-甲基丙酸在55°C ~60°C下反应12~24小时；再加入 N-(2-羟丙基）甲基丙烯酰胺的DMSO溶液，继续反应24~36小时，然后用乙酸乙酯沉淀，干 燥，即得化合物W ; (5)目标化合物V的制备：以二甲基亚砜为介质，偶氮二异丁腈为引发剂，在氮气保 护下，化合物ΠΙ与化合物IY在55°C ~ 60 °C下反应24~48小时，反应液用乙酸乙酯沉淀三 次，干燥，即得。
3. 如权利要求2所述含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物的制备方法，其特征在于： 步骤（1)中，2, 4, 6-三甲氧基苯甲醛与对甲苯磺酸的摩尔比为1:7. 2~1:7. 5。
4. 如权利要求2所述含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物的制备方法，其特征在于： 步骤（2)中，化合物I与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1. 3~1:1.8 ;化合物I与三乙胺的摩尔比 为 1: 2. O~1: 2. 5〇
5. 如权利要求2所述含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物的制备方法，其特征在于： 步骤（3)中，叶酸与烯丙基胺的摩尔比为I: I. 4~1:1. 7 ;叶酸与催化剂4-二甲氨基吡啶的 摩尔比为1:1. 4~1:1. 7。
6. 如权利要求2所述含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物的制备方法，其特征在于： 步骤（4 )中，化合物II与RAFT试剂的摩尔比为10:1 ~20:1。
7. 如权利要求2所述含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物的制备方法，其特征在于： 步骤（4)中，引发剂偶氮二异丁腈的用量为化合物H、RAFT试剂及N-(2-羟丙基）甲基丙 烯酰胺总摩尔量的5 %~10 %。
8. 如权利要求2所述含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物的制备方法，其特征在于： 步骤（4)中，化合物Π与N-(2-羟丙基）甲基丙烯酰胺的摩尔比为1:2~1:3。
9. 如权利要求1所述含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物作为阿霉素药物载体的应 用。
10. 如权利要求9所述含有缩醛键的双重靶向的两亲共聚物作为抗肿瘤药物阿霉素载 体的应用，其特征在于：将10 ~20 mg两亲性聚合物和1~2 mg阿霉素同时溶于I ~2 mLDMF 中，搅拌2~4小时，在室温缓慢滴加10~20 mL去离子，继续搅拌过夜，然后在去离子水中透 析24~48小时，得到载药胶束溶液。
【专利摘要】本发明属于高分子化学及其应用领域，涉及一种含有缩醛键的双重靶向两亲性嵌段共聚物，是将功能化的三甲氧基苯甲醛和活化的叶酸通过RAFT聚合连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的高分子嵌段共聚物。本发明的共聚物可在水中自组装形成胶束，并在癌细胞内微酸性的环境下缩醛键发生断裂，使得胶束结构被破坏，从而释放出阿霉素(DOX)，杀死癌细胞；该智能高分子药物载体由于滞留时间长、代谢速度慢、生物相容性好等一系列优点，改善了小分子药物和传统高分子载体的不足，因此在抗肿瘤药物的相关研究中具有很好的应用前景。
【IPC分类】C08F220-32, C08F220-58, A61P35-00, A61K9-107, C08F293-00, A61K47-32, C08F226-02, A61K31-704
【公开号】CN104877092
【申请号】CN201510037738
【发明人】袁建超, 赵生兰, 赵研, 宋开润, 骆雯博
【申请人】西北师范大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年1月26日