氮杂环丙烷类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及联苯甲基取代的氮杂环丙烷化合物及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 本发明提供了一种氮杂环丙烷类化合物，是合成联苯氨基丙醇类化合物的中间 体。联苯氨基丙醇类化合物其结构式如下：
具有药学活性的化合物或药学活性化合物的中间体。如当结构式中R1为氢或叔丁氧羰基 时，其化学名称为3_联苯-R-2-氨基丙醇或N-叔丁氧撰基-R-联苯丙氨酸，其结构式分别 如下：
它们是合成药物活性成分NEP抑制剂的两个重要中间体化合物，具体可以参见专利W02013026773。
[0003] 本发明提供的氮杂环丙烷类化合物由光延反应制备得到，光延反应在文献Highly regioselectivering-openingoftrisubstitutedaziridinesbysulfurstabilised carbanionsIssue4Pages451-453 2009 涉及如下路线：
本发明中光延反应相比于对比文献原料与产物少了乙烯基，所成环更加稳定，更加经 济。
[0004] 本发明提供的光延反应的原料由联苯甲基取代的环氧丙烷化合物与叠氮化钠反 应生成叠氮化物后经还原反应制备得到。虽然现有技术中公知苯基取代的环氧丙烷化合物 与叠氮化钠反应后经还原的反应，但本发明用联苯基替换苯基得到的反应路线也能取得好 的反应效果。
[0005] 本发明提供的氮杂环丙烷类化合物，其制备路线反应机理简单，反应条件温和，成 本低，能得到稳定的产物，适合工业化生产。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种氮杂环丙烷类化合物，尤其是具有光学纯度的氮杂环丙烷类化 合物，尤其是R构型的氮杂环丙烷类化合物。其制备路线反应机理简单，反应条件温和，成 本低，能得到稳定的产物，适合工业化生产。
[0007] 本发明提供的氮杂环丙烷类化合物除含氮杂环丙烷结构外，还被联苯甲基取代。 其结构式如下：
其中，R1为氢，叔丁氧羰基，甲磺酰基，对甲苯磺酰基，对硝基苄氧羰基，*表示具有光 学构型。
[0008] 本发明提供的氮杂环丙烷化合物合成联苯氨基丙醇类化合物的路线如下：
该条反应路线中，氮杂环丙烷化合物在冰醋酸中先开环后经过水解即可制备得到联苯 氨基丙醇类化合物。
[0009] 本发明提供的氮杂环丙烷类化合物优选如下结构的化合物：
[0010] 本发明提供的氮杂环丙烷化合物经光延反应制备，路线如下：
酰基，对甲苯磺酰基，对硝基苄氧羰基。
[0011] 所述光延反应优选的反应路线如下：
[0012] 所述光延反应试剂为含磷试剂和二烷基偶氮二羧酸酯的组合。
[0013] 其中，所述含磷试剂为正膦类或膦类。所述正膦类为(氰亚甲基)三丁基正膦或(氰 亚甲基）三甲基正膦；所述膦类为三苯基膦。
[0014] 其中，所述二烷基偶氮二羧酸酯为偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二乙酯。
[0015] 所述光延反应的原料式I化合物由叠氮化合物经还原后制备，或进一步与酸酐反 应上保护基制备得到，
如式I-1化合物由叠氮化合物经氢气-钯炭还原制备，路线如下：
式I-2化合物由叠氮化合物经氢气-钯炭还原后与醋酐反应上Boc保护基制备得到， 反应路线如下：
[0016] 所述叠氮化合物由联苯环氧丙烷化合物与叠氮化钠反应制备得到，反应路线如 下：
[0017] 所述联苯环氧丙烷化合物由（S) -1-(联苯-4-基）-3-氯丙烷-2-醇在碱作用下 制备，反应路线如下：
[0018] 本发明所述氮杂环丙烷类化合物的合成方法，其反应路线如下：
其中，R1为氢，叔丁氧羰基，甲磺酰基，对甲苯磺酰基，对硝基苄氧羰基。 1 本发明所述氮杂环丙烷类化合物的合成方法，优选的一条反应路线为：
[0020] 本发明提供了一种氮杂环丙烷类化合物，其制备路线反应机理简单，反应条件温 和，成本低，能得到稳定的产物，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0021] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的氮杂环丙烷类化合物及 其制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明 的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
[0022] 实施例1 :
在500ml四口瓶中加入24. 65g(S)-I-(联苯-4-基）-3-氯丙烷-2-醇，370ml甲 苯，4.8g氢氧化钠，升温至7(T75°C，保温反应6h，TLC检测反应结束（He:EA=3 :1)，降温至 25~30°C，加入200ml水，搅拌30分钟，分层，水层用甲苯150ml萃取一次，合并有机层，饱 和氯化钠150ml洗涤一次，5(T55°C减压浓缩至干，加入新的甲苯120ml，活性炭lg，升温至 6(T65°C，保温搅拌60分钟，过滤，滤液降温至3(T35°C，搅拌lh，冷却至1(T15°C搅拌2h，过 滤，得到环氧化物19. 3g，收率92%。
[0023]1HNMR(400MHzCDCl3)S:7. 37-7. 61 (9H)，3. 10-3. 30 (IH)，2. 92-2. 98 (2H)， 2. 62-2. 86 (2H) Mass：211. 1(M+H) +aD25 +59.70 (C=0. 01g/ml,CH2Cl2) 实施例2 :
在500ml四口瓶中加入10.Og联苯环氧丙烷化合物，5.0gNaN3,ImlTEA，200ml甲醇。20~25 °C下反应18小时，点板监控反应基本完全（HE:EA=3 :1)。浓缩蒸出100ml 甲醇，然后加入150mL水。过滤，100ml水洗漆,滤饼用150ml乙酸乙酯溶解，100ml饱和 NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干得11g灰色固体。过柱分离，EA/HE=1/10冲洗， 得到6g白色固体，收率60%。
[0024]1HMlR(400MHzCDCl3)S:7. 31-7. 62 (9H)，4. 06-4. 09 (IH)，3. 34-3. 48 (2H)， 2. 87-2. 90 (2H), 2. 02-2. 03 (IH) Mass：254. 1(M+H) +aD25 -55.30 (C=0. 01g/ml,CH2Cl2) TEA为三乙胺，HE为正庚烧，EA为乙酸乙酯。
[0025] 实施例3:
在100mL四口瓶中加入3.9g叠氮化合物，加入50ml甲醇，Ig10%Pd/C(含65% 水分）。用氢气置换三次，然后于常压，2(T25°C下反应18小时。点板监控，反应完全，加入 3. 5g醋酐，1.7gTEA。于20~25°C下反应1小时。点板监控，反应完全，加热至50~55°C 溶解固体，过滤，用15ml甲醇洗涤。浓缩干，得到白色固体4 5.1g，收率100%。
[0026] 实施例4:
100mL四口瓶中加入1.92gPPh3,10mlTHF，冷却至-5°C。于10 °C下滴加1.48g偶 氮二羧酸二异丙酯。于〇 °C下滴加2.0g式I-2化合物/20mlTHF，然后升至20 °C反应 18小时。浓缩干，用硅胶柱纯化，EA/HE=1/10冲洗得到I. 4g白色固体，收率74%。
[0027]1HMlR(400MHzCDCl3)S:7. 36-7. 62 (9H) ,2. 98-3. 04 (IH) ,2. 67-2. 78 (2H)， 2. 35-2. 37 (IH), 2. 08-2. 09 (IH), 1. 40-1. 56 (9H) Mass：310. 2 (M+H) +aD25 -37. 96 (C=0.Olg/ml,CH2Cl2) 实施例5 :
100ml四口瓶中加入3.84gPPh3,20mlTHF，冷却至-5°C。于10 °C下滴加2.96g偶 氮二羧酸二异丙酯。于O°C下滴加式I-1化合物4.0g/40mlTHF，然后升至20 °C反应 15小时。浓缩干，用硅胶柱纯化，EA/HE=l/8冲洗得到2. 8g白色固体，收率75%。
[0028] 实施例6:
100mL四口瓶中加入2.83gPPh3, 30mlTHF，冷却至-5°C。于10 °C下滴加2.28g偶 氮二羧酸二异丙酯。于〇 °C下滴加式I(R1为甲磺酰基)化合物3.0g/30mlTHF，然后升 至20 °C反应18小时。浓缩干，用硅胶柱纯化，EA/HE=1/10冲洗得到I. 5g白色固体，收率 53%。
[0029] 实施例7:
250ml四口瓶中加入2.88gPPh3, 30ml甲苯，冷却至-5°C。于10 °C下滴加2. 32g偶氮二羧酸二异丙酯。于〇 °C下滴加式I(R1为对甲苯磺酰基）化合物3. 81g/30ml甲 苯，然后升至20 °C反应18小时。浓缩干，用硅胶柱纯化，EA/HE=1/10冲洗得到2. 6g白色 固体，收率72%。
[0030] 实施例8 :
250ml四口瓶中加入2.88gPPh3,40ml甲苯，冷却至-5°C。于10 °C下滴加2. 32g偶氮二羧酸二异丙酯。于〇 °C下滴加式I(R1为对硝基苄氧羰基)化合物4. 06g/40ml甲 苯，然后升至20 °C反应18小时。浓缩干，用硅胶柱纯化，EA/HE=1/10冲洗得到2. 8g白色 固体，收率72%。
【主权项】
1. 一种氮杂环丙焼类化合物，其结构式为：其中，Ri为氨，叔下氧撰基，甲賴醜基，对甲苯賴醜基，对硝基予氧撰基，*表示具有光 学构型。2. 权利要求1所述的氮杂环丙焼类化合物，其结构式为：3. -种氮杂环丙焼类化合物的制备方法，其特征在于，由式I化合物经光延反应制备 得到，其中，Ri为氨，叔下氧撰基，甲賴醜基，对甲苯賴醜基，对硝基予氧撰基。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物由叠氮化合物经还 原后与酸酢反应制备得到，5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式I-1化合物由叠氮化合物经还原 后制备，6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式I-2化合物由叠氮化合物经还原 后与醋酢反应制备，7. 根据权利要求4、5或6所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化合物由联苯环氧丙 焼化合物与叠氮化轴反应制备，8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述联苯环氧丙焼化合物由 (S) -1-(联苯-4-基）-3-氯丙焼-2-醇在碱作用下制备，9. 一种联苯环氧丙焼化合物，其结构式为：10. -种叠氮化合物，其结构式为：
【专利摘要】本发明涉及一种氮杂环丙烷类化合物及其制备方法。本发明的氮杂环丙烷类化合物是合成联苯氨基丙醇类化合物的中间体。本发明以（S）-1-（联苯-4-基）-3-氯丙烷-2-醇为原料，在碱中反应得到联苯环氧丙烷化合物，后与叠氮化钠反应，经还原后与酸酐反应，再经光延反应制备得到氮杂环丙烷类化合物。本发明的制备路线反应机理简单，反应条件温和，成本低，能得到稳定的产物，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D203/02, C07D203/08, C07C247/10, C07D203/24, C07D301/28, C07D303/04, C07D203/20
【公开号】CN104926704
【申请号】CN201410098898
【发明人】朱国良, 陈荣民, 叶文发, 车大庆
【申请人】浙江九洲药物科技有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2014年3月18日