合成特拉匹韦的中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药合成领域，具体涉及合成特拉匹韦的中间体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒（h印atitisCvirus，简称为HCV)引起慢性肝炎并进而发展为肝 硬化和肝细胞癌的主要病原体之一，全世界人群中丙型肝炎病毒感染率在〇. 1%~10%。在 中国HCV的感染率为3. 2%，即大约3800万人口丙型肝炎病毒携带者。近年来，中国丙型 肝炎的诊断率在不断提高以及丙型肝炎新报告病例也持续增加；HCV感染后，病情隐匿，而 50%~80%会转变成慢性肝炎，如不采取合理治疗，其中10%~30%的患者极可能在10~ 20年后发展为肝硬化，而1%~3%会发展为原发性肝癌，从而严重危害患者健康乃至生命。
[0003] 感染人体免疫缺陷病毒（HIV，或称为AIDS艾滋病毒）和乙型肝炎病毒（HBV)的 患者尚可有核苷类逆转录酶抑制剂进行治疗，而对于HCV，目前仍缺乏有效的预防疫苗，而 近20年的治疗方法主要为干扰素（IFN-a)或聚乙二醇修饰的长效IFN-a与广谱抗病毒 药物利巴韦林的联合使用，该疗法针对基因II型和m型患者疗效较为显著，但仅对40%左 右的I型患者有效，此外皮疹等严重不良反应也影响了其使用。寻找HCV特定靶向抗病毒 治疗药物是抗HCV研究的重要方向，随着以丝氨酸蛋白酶HCVNS3/4A为靶标的抑制剂特拉 匹韦（Telaprevir)与IFN-a和利巴韦林在临床上的联合应用，HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶 抑制剂越来越成为研究热点。
[0004]
[0005] 专利W002/18369公开了用于治疗HCV感染的蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶 抑制剂的系列化合物以及合成这些化合物的中间体，其中，（1S，aR，6aS)_八氢环戊二烯并 [c]批咯-1-羧酸[(lS，3aR，6aS)-0ctahydrocyclopenta[c]pyr;role-ca;rboxylicacid,化 合物1]是合成特拉匹韦以及其类似物的一个关键中间体，该篇专利公开的制备方法存在 多个不足：操作繁琐且在关键制备步骤中使用了危险试剂易爆物钠氢（NaH)、剧毒试剂二 硫化碳及碘甲烷；参考路线II。在路线II中得到的化合物11经过脱去N-苄氧羰基、以及 羧酸酯水解两步反应可制备得到特拉匹韦的关键中间体1。
[0006]
[0007] 专利W007/109023中报道了用于制备化合物1的初始原料外消旋-八氢环戊二烯 并[c]吡咯（化合物2)是由生物方法合成，因此制备价格昂贵。
[0008]
[0009] 对于（1S，aR，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸（化合物1)，其作为合成 特拉匹韦以及其类似物的一个关键中间体，仍然迫切地希望获得更安全、高产率及低成本 的符合工业化生产的制备方法。
[0010] 文献J.Org.Chem，Vol. 59, 2773-2778页中提供了外消旋化合物6的制备路线，以 噻唑衍生物9作为起始原料，经过三步反应可制备得到化合物6。
[0011]
【发明内容】
[0012] 本发明旨在提供一种用于合成（1S，aR，6aS)_八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸 (化合物1)的中间体-化合物c及其制备方法，通过该中间体可以较为容易地合成得到化 合物1，参见路线IV。
[0013]
[0014] 化合物a可以参考路线III的方法制备得到化合物d(R2=Et,为化合物6)，通过对 化合物d上N-保护，可以制备得到化合物a，参见路线V。
[0015]
[0016] 本发明提供了一种制备化合物c的方法，包括将化合物b在醇类溶剂中、并在雷尼 镍存在下还原得到化合物c;反应条件为：反应温度为70-90°C，所述醇类溶剂选自甲醇、乙 醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种；见路线VI;其中化学式中R1选自苄氧羰 酰基或叔丁氧羰基，R2选自C1-C4的烷基。
[0017]
[0018] 在上述反应式（路线VI)，化学式中R1优选苄氧羰酰基。
[0019] 在上述反应式（路线VI)，化学式中R2优选Me、Et或Pr;更优选Et。
[0020] 在一种优选实施方式中，所述醇类溶剂为叔丁醇。更优选地，溶剂使用的量为Ig 化合物b采用50-IOOmL溶剂，优选90-IOOmL。
[0021] 在一种优选实施方式中，化合物b/雷尼镍用量的合适质量比为1:100-1:150,优 选 1:120。
[0022] 在一种优选实施方式中，反应温度为70_90°C，优选为75_80°C。
[0023] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，从而得到本发明各 较佳的实施方式。
[0024] 本发明的积极进步在于通过一类全新化合物b来合成化合物c,该类化合物c可 以用于制备作为特拉匹韦关键中间体的（is，aR，6aS)_八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸 (lS，3aR，6aS)-〇ctahydrocyclopenta[c]pyr;role-ca;rboxylicacid(化合物 1)。利用得 到化合物c在后续合成化合物1的方法中避免使用危险试剂钠氢、剧毒试剂二硫化碳、碘甲 烷等，原料廉价易得，操作简单，且制备化合物1收率与原专利文献W002/18369报道的方法 相当。
[0025] 术语
[0026] 除非另有说明，本文中使用到的缩写min是指分钟，h是指小时，MS是指质谱分析， NMR是指核磁图谱分析。
[0027] 以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为 本发明的保护范围内。
【具体实施方式】
[0028] 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说 明书选择。本发明所用试剂和原料均市售获得。
[0029] 实施例1
[0030]
[0031] 四口瓶内加入4g(13.4mm〇l)外消旋-2-(苄氧羰酰基）-4-(羰基）八氢环戊二烯 并[c]批咯-1-羧酸乙酯，I. 36g(14. 7mmol) 1，2-乙二硫酉享，3. 8g(26. 8mmol)三氟化硼乙 醚，40ml二氯甲烷，室温下搅拌30min停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次（40ml*2)， 水洗1次（40ml*l)，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤，旋干，得到目标化合物4g(收率96%); MS(m/z) :407. 12 [M+HrjHNMR(CDCl3. 400MHz)S:1. 1-1.2 (t，3H), 1.65-1. 68 (m，lH), 2.0-2. 21 (m, 2H), 2. 21-2. 34 (m, 2H), 2. 85-2. 852 (m, 1H), 3. 0-3. 05 (m, 1H), 3. 27-3. 276 (m, 4H), 3 ? 5-3. 8 (m, 2H)，4. 0-4. 2 (m, 2H)，5. 0-5.I(m, 2H)，7. 2-7. 4 (m, 5H)。
[0032] 实施例2
[0033]
[0034] 四口瓶内加入7.62g(18.7mmol)化合物12,76.2g(10倍质量分数）雷尼镍，700mL 叔丁醇，通氮气保护，回流反应8h停止反应，抽滤，旋干得到3.Sg目标化合物（收率65%)，MS(m/z) ：317. 16[M+H] + 〇
[0035] 实施例3
[0036]
[0037] 四口瓶内加入10. 4g(35mmol)外消旋-2-(叔丁氧基羰基)-4-(羰基)八氢环戊二 烯并[c]批咯-1-羧酸乙酯，3. 5g(38. 5mmol) 1，2-乙二硫醇，10g(70mmol)三氟化硼乙醚， IOOmL二氯甲烷，室温下搅拌30min停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液洗2遍（100ml*2)，水洗 1遍（100ml*l)，无水硫酸镁干燥有机相，旋干。得到目标化合物9.Ig(收率95%)MS(m/z): 274. 09[M+H]+ !1HNMR(O)Cl3. 400MHz)S:1. 1-1. 2(t，3H),I. 65-1. 68(m，1H)，2. 0-2. 21(m，2H )，2. 21-2. 34 (m，2H)，2. 85-2. 852 (m，1H)，3. 0-3. 05 (m，1H)，3. 27-3. 276 (m，4H)，3. 5-3. 8 (m, 2H)，4. 0-4. 2 (m, 2H)，8. 1-8. 12 (s, 1H,D2O交换消失）。
[0038] 对比实施例
[0039]
[0040] 实施例6
[0041] 四口瓶内加入12. 18g(36. 6mmol)化合物13,120mL乙醇，搅拌使其溶解，冰盐浴使 温度降到〇°C，分批加入I. 44g硼氢化钠，加完缓慢升至室温，继续搅拌30min，加入4. 5ml 醋酸终止反应，将乙醇旋干，加入350ml乙酸乙酯，分别用饱和氯化铵溶液和饱和碳酸氢钠 溶液洗涤，干燥，旋干。得到11. 5g化合物14(收率95%)，MS(m/z) :333. 14[M+H] +。
[0042] 实施例7
[0043] 四口瓶内加入4. 8(14. 4mmol)化合物14,120ml四氢呋喃，降温至-5°C，缓慢加入 I. 17g(28. 8mmol)60%的钠氢，加完，缓慢升至室温，继续搅拌12h，加入29. 7g(388. 8mmol) 二硫化碳，13. 2ml(17. 3mmol)碘甲烷，室温下搅拌过夜。将四氢呋喃旋干，加入120ml甲基 叔丁基醚，用饱和食盐水洗涤两遍，干燥有机相，旋干，将得到的黄原酸酯化合物12直接投 下一步反应。
[0044] 实施例8
[0045] 四口瓶内加入实施例4中制得的粗品，0.237g(I. 44mmol)偶氮二异丁腈， 5. 8ml(21.6mmol)三正丁基氢化锡，120mL甲苯，通氮气保护，加热至90°C反应3h，将甲苯旋 干得到2. 17g化合物11的粗品，粗品收率为60%，MS(m/z) :317. 16 [M+H] +。
【主权项】
1. 化合物C的制备方法，包括将化合物b在醇类溶剂中、并在雷尼媒存在下还原得到化 合物C;反应条件为；反应温度为70-9(TC，所述醇类溶剂选自甲醇、己醇、丙醇、正下醇、异 丙醇、叔下醇中的一种或几种；见路线VI;其中化学式中的Ri选自予氧撰醜基或叔下氧撰 基，R2选自C1-C4的烷基，2. 根据权利要求1所述的制备方法，其中化学式中Ri选自予氧撰醜基。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其中化学式中的R2选自Me、化或Pr。4. 根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂为叔下醇。5. 根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂使用的量为IgA 合物b采用60-100血溶剂。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂使用的量为Ig化合物b采用 50-100血溶剂。7. 根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中，所述化合物b/雷尼媒用量的合 适质量比为1:100-1:150。8. 根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述化合物b/雷尼媒用量的合适质量比为 1:120。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述反应温度为75-8(TC。
【专利摘要】本发明提供了一用于合成(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸的中间体-化合物c的制备方法，包括将化合物b在醇类溶剂中、并在雷尼镍存在下还原得到化合物c；反应条件为：反应温度为70-90℃，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种；见路线VI；其中化学式中的R1选自苄氧羰酰基或叔丁氧羰基，R2选自C1-C4的烷基。通过本发明的新化合物b，在后续合成化合物1的方法中避免使用危险试剂钠氢、剧毒试剂二硫化碳、碘甲烷等，原料廉价易得，操作简单，且制备化合物1收率与原专利文献WO02/18369报道的方法相当。
【IPC分类】C07D209/52
【公开号】CN104926712
【申请号】CN201410106516
【发明人】薛燕, 王哲烽, 益兵, 王圣利, 袁博, 韩璐, 时惠麟
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2014年3月20日