一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种喹唑啉类抗癌药物的结晶形式及其制备方法，属于药物化学技术 领域。
【背景技术】
[0002] 阿法替尼二马来酸盐，化学名为4-[(3_氯-4-氟苯基）氨基]-6-{[4-(N，N-二 甲基氨基）-1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)_(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉， (2Z)-2-丁烯二酸（1:2)，其结构式如下，
[0003]
[0004] 阿法替尼二马来酸盐是一种表皮生长因子受体（EGFR)和人表皮受体酪氨酸激酶 (HER2)的不可逆抑制剂，是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物，可用于晚期 非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。
[0005] 国际申请公开号W02005037824A公开了阿法替尼二马来酸盐及其一种结晶的非 溶剂化合物（称为晶型A)，其DSC图谱显示178°C下有吸热峰。W02009147238A披露该晶 型为针状结晶，制备固体口服剂型的过程存在如下挑战：水分敏感性、低堆积密度、流动性 差、直接压片易裂片或叠层、可压缩性差、易粘冲等。W02012121764A公开了一种结晶的阿 法替尼二马来酸盐（称为晶型B)，其DSC图谱显示125. 9°C下有放热峰、156. 8°C下有次吸 热峰、173. 9°C下有主吸热峰，可见其热稳定性差。W02013052157A公开了阿法替尼二马来 酸盐晶型C、D、E，其中晶型C可能为溶剂合物，其DSC在40~95°C下有放热峰，112. 38°C 下有放热峰、161. 39 °C下有放热峰、172. 91°C下有吸热峰，晶型D可能为无水合物，其DSC在 186. 18°C下有吸热峰，晶型E为三水合物，含水量为5.9~8. 1%，较高的水分含量对湿度敏 感。W02015007206公开了阿法替尼二马来酸盐晶型N，其TGA显示分解温度为133. 7°C，并 进一步指出阿法替尼二马来酸盐晶型B、C、D、E均有较为严重的吸湿性。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种新的4-[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6- {[4- (N，N-二甲基氨 基）-1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉二马来酸 盐（阿法替尼二马来酸盐）的结晶形式，称为晶型H。
[0007] 本发明所述的阿法替尼二马来酸盐晶型H的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2 0 为 4.9±0.2°、10.5±0.2°、12.8±0.2°、17.2±0.2°、19.8±0.2° 处具有特征峰。
[0008] 进一步地，本发明所述的阿法替尼二马来酸盐晶型H的X-射线粉末衍射图谱 在衍射角 20 为 4.9±0.2°、6.5±0.2°、10.5±0.2°、12.8±0.2°、17.2±0.2°、 19. 8±0. 2°、21. 1±0. 2°、25. 4±0. 2° 处具有特征峰。
[0009] 更进一步，本发明所述的阿法替尼二马来酸盐晶型H的X-射线粉末衍射图谱如图 1所示。
[0010] 再进一步地，本发明所述的阿法替尼二马来酸盐晶型H的DSC图谱在温度为 157~171°C处具有吸热峰。
[0011] 再进一步地，本发明所述的阿法替尼二马来酸盐晶型H的DSC图谱如图2所示。
[0012] 本发明所述的阿法替尼二马来酸盐晶型为无水合物。
[0013] 本发明还提供了一种制备本发明所述的阿法替尼二马来酸盐晶型H的方法，包括 下列步骤：将4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6- {4- [4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁 烯-1-基]氨基}-7_[(S)-(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉加入到有机溶剂中加热搅拌 溶解，将马来酸用有机溶剂溶解后，滴加入上述溶液中，滴加完毕后，自然降温至20±2°C， 然后冷却降温至〇±2°C并继续搅拌1~6小时，抽滤，真空干燥即可，其中，所述有机溶剂选 自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或N，N-二甲酰胺，优选乙酸乙酯。
[0014] 在本发明的一些实施方案中，所述自然降温至20±2°C的时间为2小时以内，所述 继续搅拌时间为2小时
[0015] 在本发明的一些实施方案中，所述真空干燥的温度为30~50°C，优选40°C，所述 真空干燥时间为1~10小时，优选4小时，所述真空干燥的压力为-10~20Pa。
[0016] 本发明还提供了一种阿法替尼二马来酸盐晶型H的应用，用于制备治疗癌症的药 物，其中，所述癌症选自非小细胞肺癌、晚期乳腺癌或肠癌，优选非小细胞肺癌。
[0017] 经研宄发现，本发明所述的阿法替尼二马来酸晶型H为无水合物，具有优异的化 学纯度、流动性、溶解性和稳定性（如存储、降解、转晶、吸湿性和低残留溶剂），其制备方法 操作步骤简单、无需特殊设备，生产成本低，适合工业化生产。
【附图说明】
[0018] 图1为本发明的阿法替尼二马来酸盐晶型H的X-射线粉末衍射（PXRD)图谱。
[0019] 图2为本发明的阿法替尼二马来酸盐晶型H的差示扫描量热（DSC)图谱。 具体实施方案
[0020] 下面通过实例来进一步解释和说明本发明，但不以任何形式限制本发明。任何形 式的等同替代均落入本发明的保护范围。
[0021] 实施例1阿法替尼二马来酸盐晶型H的制备
[0022] 将4g(8. 23mmol)阿法替尼碱溶于40ml乙酸乙酯中，加热至65°C溶解，再将 2g(17. 3mmol)马来酸的乙酸乙酯（5ml)溶液缓慢滴加入上述溶液中，滴加完毕后自然降至 室温后迅速冷却降温至〇°C，搅拌2小时，析出大量固体，抽滤得到类白色粉末，40°C真空干 燥 4 小时，纯度（HPLC:99. 55% )。
[0023] 实施例2阿法替尼二马来酸盐晶型H的制备
[0024] 将10g(20. 58mmol)阿法替尼碱溶于100mL乙酸乙醋中，加热至65°C溶解，再将 5g(43.08mmol)马来酸的乙酸乙酯（IOml)溶液缓慢滴加入上述溶液中，滴加完毕后自然降 至室温后迅速冷却降温至〇°C，搅拌2小时，析出大量固体，抽滤得到类白色粉末，40°C真空 干燥4小时，纯度（HPLC:99. 74% )。
[0025] 实施例3阿法替尼二马来酸盐晶型H的制备
[0026] 将50g(102. 9mmol)阿法替尼碱溶于500ml乙酸乙醋中，加热至65°C溶解，再将 24. 5g(211.0mm〇l)马来酸的乙酸乙酯（50ml)溶液缓慢滴加入上述溶液中，滴加完毕后自 然降至室温后迅速冷却降温至〇°C，搅拌2小时，析出大量固体，抽滤得到类白色粉末，40°C 真空干燥6小时，纯度（HPLC:99. 77% )。
[0027] 实施例4阿法替尼二马来酸盐晶型H的制备
[0028] 将200g(411.5mmol)阿法替尼碱于3L三口瓶，加2L乙酸乙酯，加热至65°C溶解， 再将97.9g(843.6mm〇l)马来酸的乙酸乙酯（200ml)溶液缓慢滴加入上述溶液中，滴加完毕 后自然降至室温后迅速冷却降温至〇°C，搅拌2小时，析出大量固体，抽滤得到类白色粉末， 40°C真空干燥8小时，纯度（HPLC:99. 72% )。
[0029] 阿法替尼二马来酸盐晶型H的表征
[0030]PXRD仪器：BrukerD8ADVANCE型X射线衍射仪；测试条件：光源为Cu靶，Ka线， 401^，4011^;步长为0.02°;扫描速度为8°/111111 ;扫描范围：3°~45°。
[0031] 阿法替尼二马来酸盐晶型H的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，其具有如下特征 峰：
[0032]
[0033]
[0034] DSC仪器：TAQ20差示扫描量热仪；测试条件：平衡至130°C后，以5°C/min速率 升温至200 °C。
[0035] 阿法替尼二马来酸盐晶型H的DSC如图2所示，其在温度157. 84°C~170. 56°C具 有吸热峰，峰值为168. 62°C。
[0036] 对比例1
[0037] 按照W02005037824A和W02015007206A公开的方法分别制备阿法替尼二马来酸盐 晶型A和晶型N。
[0038] (1)溶解度试验
[0039] 精密称取阿法替尼二马来酸盐晶型A、N和H各5mg，于温度25°C下滴加纯化水和 不同PH值的缓冲液至样品全部溶解，测定溶解度。其结果见表1。
[0040]表1
[0041]
[0042] (2)阿法替尼二马来酸盐口服片剂
[0043] 参照CN200980121080. 3制备方法，分别将阿法替尼二马来酸盐晶型A、晶型N、晶 型H三种阿法替尼盐制成口服薄膜衣片剂：以批量1000片计算物料量，分别取各晶型原料 药与1%的硬脂酸镁混合均勾，使用干法制粒机，以压轮间隙Imm及压实力lOkN/cm运行参 数将物料压制成片状，60目筛整粒，所得颗粒与剩余物料混合均匀，按360mg/片，使用旋转 式压片机，以IOmm浅凹冲模压制成片剂。其处方组成见表2,其片剂测定结果见表3。
[0048] 结果表明，晶型A、晶型N和晶型H表2中片剂各测定均无明显差异，符合要求。值 得注意的是，在采用相同压片力情况下，晶型A的片剂出现一定程度的粘冲或粘壁现象，而 晶型N和H则没有。
【主权项】
1. 一种4-[(3_氯-4-氟苯基）氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁 烯-1-基]氨基}-7-[(S)_(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉二马来酸盐的结晶形式，其特 征在于，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2 0为4. 9±0.2°、10. 5±0.2°、12. 8±0.2°、 17. 2±0. 2°、19. 8±0. 2° 处具有特征峰。2. 根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角 29 为 4.9±0.2°、6.5±0.2°、10.5±0.2°、12.8±0.2°、17.2±0.2°、19.8±0.2°、 21. 1±0. 2°、25. 4±0. 2° 处具有特征峰。3. 根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。4. 根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，其DSC图谱在温度为157~171°C处 具有吸热峰。5. 根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，其DSC图谱如图2所示。6. 根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，所述结晶形式为无水合物。7. -种制备权利要求1所述的无水合物结晶形式的方法，其特征在于，包括如下步骤： 将4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6- {4- [4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基] 氨基}-7-[(S)_(四氢呋喃-3-基）氧基]喹唑啉加入到有机溶剂中加热搅拌溶解，将马来 酸用有机溶剂溶解后，滴加入上述溶液中，滴加完毕后，自然降温至20±2°C，然后冷却降温 至0±2°C并继续搅拌1~6小时，抽滤，真空干燥即可，其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、 异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或N，N-二甲酰胺，优选乙酸乙酯。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述自然降温至20±2°C的时间为2小时 以内，所述继续搅拌时间为2小时。9. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为30~50°C，优选 40°C，所述真空干燥时间为1~10小时，优选4小时，所述真空干燥的压力为-10~20Pa。10. 权利要求1所述的结晶形式在制备治疗癌症药物中的应用，其中，所述癌症选自非 小细胞肺癌、晚期乳腺癌或肠癌，优选非小细胞肺癌。
【专利摘要】本发明涉及一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法，含其的药物组合物及其药物组合物在抗癌药物中的应用。该结晶形式X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为4.9±0.2°、10.5±0.2°、12.8±0.2°、17.2±0.2°、19.8±0.2°处具有特征峰，其熔点为168.68。
【IPC分类】A61K31/517, A61P35/00, C07D405/12
【公开号】CN104926800
【申请号】CN201510357934
【发明人】余大海, 康旺, 李胜, 李志刚
【申请人】河北神威药业有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年6月26日